Since the discovery of spliceosome mutations in myeloid malignancies, abnormal pre-mRNA splicing, which has been well studied in various cancers, has attracted novel interest in hematology. However, despite the common occurrence of spliceosome mutations in myelo-proliferative neoplasms (MPN), not much is known regarding the characterization and mechanisms of splicing anomalies in MPN. In this article, we review the current scientific literature regarding “splicing and myeloproliferative neoplasms”. We first analyse the clinical series reporting spliceosome mutations in MPN and their clinical correlates. We then present the current knowledge about molecular mechanisms by which these mutations participate in the pathogenesis of MPN or other myeloid malignancies. Beside spliceosome mutations, splicing anomalies have been described in myeloproliferative neoplasms, as well as in acute myeloid leukemias, a dreadful complication of these chronic diseases. Based on splicing anomalies reported in chronic myelogenous leukemia as well as in acute leukemia, and the mechanisms presiding splicing deregulation, we propose that abnormal splicing plays a major role in the evolution of myeloproliferative neoplasms and may be the target of specific therapeutic strategies.

Mitochondrial DNA (mtDNA) differences between humpback whales on different feeding grounds can reflect the cultural transmission of migration destinations over generations, and therefore represent one of the very few cases of gene-culture coevolution identified in the animal kingdom. In Russian Pacific waters, photo-identification (photo-ID) studies have shown minimal interchange between whales feeding off the Commander Islands and those feeding in the Karaginsky Gulf, regions that are separated by only 500 km and have previously been lumped together as a single Russian feeding ground. Here, we assessed whether genetic differentiation exists between these 2 groups of humpback whales. We discovered a strong mtDNA differentiation between the 2 feeding sites (F_ST = 0.18, Φ_ST = 0.14, P < 0.001). In contrast, nuclear DNA (nuDNA) polymorphisms, determined at 8 microsatellite loci, did not reveal any differentiation. Comparing our mtDNA results with those from a previous ocean-basin study reinforced the differences between the 2 feeding sites. Humpback whales from the Commanders appeared most similar to those of the western Gulf of Alaska and the Aleutian feeding grounds, whereas Karaginsky differed from all other North Pacific feeding grounds. Comparison to breeding grounds suggests mixed origins for the 2 feeding sites; there are likely connections between Karaginsky and the Philippines and to a lesser extent to Okinawa, Japan, whereas the Commanders are linked to the Mexican breeding grounds. The mtDNA differentiation between the Commander Islands and Karaginsky Gulf suggests a case of gene-culture coevolution, correlated to fidelity to a specific feeding site within a particular feeding ground. From a conservation perspective, our findings emphasize the importance of considering these 2 feeding sites as separate management units.

Les Néoplasies Myéloprolifératives(NMP) sont des hémopathies malignes chroniques caractérisées par une prolifération excessive des progéniteurs myéloïdes, résultant de l’acquisition de mutations « driver » dans les voies de signalisation des cytokines. Les mutations additionnelles d’IDH1/2, qui affectent particulièrement la méthylation de l’ADN et des histones, sont associées avec un risque important d’évolution en Leucémie Aiguë Myéloblastique (LAM), un stade marqué par de nombreuses altérations de l’épissage. Nous formulons l’hypothèse que ces anomalies d’épissage sont impliquées dans l’évolution leucémique des NMP, et liées, en partie, à des modifications épigénétiques. Le modèle cellulaire développé, exprimant de façon inductible la mutation « driver » JAK2V617F avec la mutation IDH2R140Q, reproduit les caractéristiques majeures des cellules primaires de NMP. Des analyses transcriptomiques ont montré une dérégulation d’expression des gènes principalement impliqués dans les voies de l’immunité, de l’inflammation et de la signalisation, concordante avec des études publiées à partir de modèles murins et de patients NMP. Une dérégulation globale de l’épissage a également été observée, avec un impact plus important de la mutation d’IDH2.Certaines des dérégulations, mais pas toutes, ont pu être reproduites par l’inhibition de TET2, suggérant un rôle des modifications de méthylation de l’ADN. Deux gènes appartenant aux voies NFkB et c-Myc ont été étudiés plus en détails. Nos résultats montrent donc que la mutation d’IDH2, dans des cellules mutées JAK2, entraîne de nombreuses altérations d’expression et d’épissage dans des voies majeures de la leucémogénèse.