From three previously identified antiplasmodial hit compounds (A–C) and inactive series (D), all based on a 2-trichloromethylquinazoline scaffold, we conducted a structure-activity relationship (SAR) study at position four of the quinazoline ring by synthesizing 42 novel derivatives bearing either a carboxamido- or an alkoxy-group, to identify antiplasmodial compounds and to enrich the knowledge about the 2-trichloromethylquinazoline antiplasmodial pharmacophore. All compounds were evaluated in vitro for their cytotoxicity towards the HepG2 cell line and their activity against the multiresistant K1 P. falciparum strain, using doxorubicin, chloroquine and doxycycline as reference drugs. Four hit-compounds (EC₅₀ K1 P. falciparum ≤ 2 µM and SI ≥ 20) were identified among 4-carboxamido derivatives (2, 9, 16, and 24) and two among 4-alkoxy derivatives (41 and 44). Regarding the two most potent molecules (16 and 41), five derivatives without a 2-CCl₃ group were prepared, evaluated, and appeared totally inactive (EC₅₀ > 50 µM), showing that the 2-trichloromethyl group was mandatory for the antiplasmodial activity.

Depuis deux décennies, l’humanité est confrontée à une augmentation spectaculaire du nombre de bactéries résistantes et multirésistantes aux antibiotiques, mettant en péril l’arsenal thérapeutique au complet. La tuberculose est particulièrement concernée par l’apparition de souches multirésistantes aux antibiotiques, obligeant très souvent les médecins à prolonger de plusieurs mois la prise en charge des patients et à jongler avec différents antibiotiques en cours de traitement, ce qui retarde d’autant plus la guérison. En outre, si les souches pan-résistantes restent, pour le moment, exceptionnelles, elles illustrent clairement les dangers à laisser dégénérer une situation clinique déjà préoccupante. Il est donc aujourd’hui nécessaire de développer des approches thérapeutiques innovantes afin de lutter plus efficacement contre ces phénomènes de résistance. A la différence de la plupart des antibiotiques conventionnels, un grand nombre de médicaments antituberculeux possèdent la particularité d’être des prodrogues. Ils nécessitent, en effet, d’être bioactivés au sein de la mycobactérie par l’action d’enzymes spécifiques afin de pouvoir exercer leur action antibiotique. Au cours de ces dernières années, les équipes des unités de recherche U1177 et U1019 ont identifié plusieurs familles de composés qui permettent de potentialiser ou de reprogrammer les voies de bioactivation de l’éthionamide. Ces composés agissent via l’inhibition des régulateurs transcriptionnels de la bactérie impliqués dans la bioactivation de l’éthionamide. Ces équipes ont ainsi montré qu’en plus d’augmenter la sensibilité de Mycobacterium tuberculosis à l’éthionamide, il est également possible de resensibiliser des souches cliniques résistantes à l’éthionamide en stimulant des voies de bioactivation cryptiques de cet antibiotique.Le premier objectif de cette thèse a été d’évaluer la spécificité de substrats des trois voies de bioactivation actuellement connues de l’éthionamide. Cette étude a été réalisée en produisant des dérivés de l’éthionamide et en étudiant leur activation en stimulant alternativement chacune des trois voies à l’aide de boosters spécifiques. Pour ce faire, une nouvelle voie de synthèse de thioisonicotinamides a été mise au point afin d’obtenir rapidement un grand nombre d’analogues structuraux de l’éthionamide. Nous avons alors pu explorer l’activité antimycobactérienne de ces analogues, seuls ou en combinaison avec les boosters stimulant individuellement les trois voies d’activation. Cette étude nous a permis de mettre en évidence les spécificités propres à chaque voie. Parallèlement, une étude par voltampérométrie cyclique réalisée sur une partie de ces composés nous a permis de corréler le potentiel d’oxydation des analogues avec leurs activités antimycobactériennes.Dans un deuxième axe, nous avons tenté de suivre, par RMN et par LC-MS/MS, la bioactivation de l’éthionamide dans un modèle d’expression hétérologue des enzymes de bioactivation de l’éthionamide chez E. coli.Dans un troisième axe, nous nous sommes intéressés à la recherche et la caractérisation de nouvelles molécules bioactivables par les différentes voies de bioactivation de l’éthionamide.Enfin, un criblage phénotypique a été réalisé sur Mycobacterium tuberculosis afin d’étendre le concept de réversion de résistance à d’autres pro-antibiotiques antituberculeux. Cette approche a débouché sur l’identification d’une molécule capable de reprogrammer la bioactivation de nitro-imidazolés d’importance clinique majeure, tels que le prétomanide et le délamanide. Sur cette base, nous avons entrepris un travail de pharmacomodulation de ce hit, ce qui nous a permis de déterminer les premières relations structure-activité dans cette famille chimique.