Cardiac fibrosis constitutes irreversible necrosis of the heart muscle as a consequence of different acute (myocardial infarction) or chronic (diabetes, hypertension, …) diseases but also due to genetic alterations or aging. Currently, there is no curative treatment that is able to prevent or attenuate this phenomenon that leads to progressive cardiac dysfunction and life-threatening outcomes. This review summarizes the different targets identified and the new strategies proposed to fight cardiac fibrosis. Future directions, including the use of exosomes or nanoparticles, will also be discussed.

CD146 is a cell adhesion molecule expressed on endothelial cells, as well as on other cells such as mesenchymal stem cells and Th17 lymphocytes. This protein also exists in a soluble form, whereby it can be detected in biological fluids, including the serum or the cerebrospinal fluid (CSF). Some studies have highlighted the significance of CD146 and its soluble form in angiogenesis and inflammation, having been shown to contribute to the pathogenesis of many inflammatory autoimmune diseases, such as systemic sclerosis, mellitus diabetes, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, and multiple sclerosis. In this review, we will focus on how CD146 and sCD146 contribute to the pathogenesis of the aforementioned autoimmune diseases and discuss the relevance of considering it as a biomarker in these pathologies.

Background: The detection of additional autoantibodies is of great concern in systemic sclerosis (SSc) when those included in the ACR/EULAR classification are negative. In this context, the interest of antifibrillarin (anti-U3RNP) autoantibodies (AFAs) in the routine evaluation of SSc remains unclear. We aimed to assess the relevance of AFAs and their clinical association in SSc patients. Methods: In a multicenter observational retrospective study, we collected immunological and clinical data associated with AFA positivity in SSc (n = 42) and non-SSc patients (n = 13). Patients with SSc negative for AFAs (n = 83) were considered as a control group. AFAs were detected by indirect immunofluorescence (IIF) using HEp-2 cells, EliA or immunoblot techniques. Results: We confirmed a typical nuclear IIF pattern and showed that AFAs are mostly exclusive towards SSc conventional autoantibodies. Although also observed in non-SSc patients, high levels of AFAs with the ELiA technique allowed the diagnosis of SSc. Compared to AFA-negative SSc patients, AFA-positive SSc patients more frequently exhibited visceral involvements. They more frequently suffered from the diffuse cutaneous form and had a higher global severity of the disease. Conclusions: We demonstrate the usefulness of quantifying AFAs in the immunological exploration of SSc, especially when patients are seronegative for SSc conventional autoantibodies and display a typical IIF pattern. AFAs might constitute an interesting marker of SSc severity.

CD146 involvement was recently described in skin fibrosis of systemic sclerosis through its regulation of the Wnt pathway. Because the interaction between Wnt and ROS signaling plays a major role in fibrosis, we hypothesized that in systemic sclerosis, CD146 may regulate Wnt/ROS crosstalk. Using a transcriptomic and western blot analysis performed on CD146 wild-type or knockout mouse embryonic fibroblasts, we showed a procanonical Wnt hallmark in the absence of CD146 that is reversed when CD146 expression is restored. We found an elevated ROS content in knockout cells and an increase in DNA oxidative damage in the skin sections of knockout mice compared with those of wild-type mice. We also showed that ROS increased CD146 and its noncanonical Wnt ligand, WNT5A, only in wild-type cells. In humans, fibroblasts from patients with systemic sclerosis presented higher ROS content and expressed CD146, whereas control fibroblasts did not. Moreover, CD146 and its ligand were upregulated by ROS in both human fibroblasts. The increase in bleomycin-induced WNT5A expression was abrogated when CD146 was silenced. We showed an interplay between Wnt and ROS signaling in systemic sclerosis, regulated by CD146, which promotes the noncanonical Wnt pathway and prevents ROS signaling, opening the way for innovative therapeutic strategies.

The detection of anti-phosphatidylethanolamine autoantibodies (aPEs) has been proposed to improve the diagnosis and management of patients presenting clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS), such as thrombosis, and who are persistently negative for conventional markers. After selecting the most specific ELISA for their detection, we evidenced the interest of aPEs in the exploration of thrombosis when APS conventional markers were negative through a 1-year retrospective study including 1131 consecutive patients routinely tested for aPEs. To validate this result, we assessed aPEs in a newly selected population of 77 patients with unexplained deep vein thrombosis (DVT). With a total prevalence of 19.5%, we confirmed the interest of aPE detection in patients with unexplained DVT who were devoid of other aPLs markers. Since endosomal compartment, a source of ROS production, has been recently identified as the cellular target of aPEs in vitro, we then investigated an association between aPE positivity and reactive oxygen species (ROS) production by measuring the production of thiobarbituric acid-reactive substances. We showed, for the first time, a significant association between aPE positivity and systemic ROS production in patients which led us to hypothesize a new mechanism of action of aPEs in thrombosis through a signaling related to oxidative stress.

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune caractérisée par une fibrose cutanée et viscérale avec un taux de survie de 60% sur 10 ans. Le suivi des patients repose sur des traitements symptomatiques faute de thérapie spécifique. Son origine reste mal comprise, liant des dysfonctionnements immunitaires et vasculaires à une fibrose. L'atteinte vasculaire, centrale dans la SSc, mène à un état endothélial pro-vasospasme, pro-adhésif et pro-coagulant, où l'hypoxie et le stress oxydant jouent un rôle clé entre l’endothélium et le tissu conjonctif, perturbant l'angiogenèse et la vasculogenèse. Les molécules angiogéniques représentent donc de nouvelles cibles moléculaires pertinentes pour la compréhension de la physiopathologie de cette maladie et l’établissement de nouvelles stratégies thérapeutiques.CD146, molécule angiogénique d'adhérence endothéliale, exprimée sur les cellules endothéliales et autres types cellulaires, existe aussi sous forme soluble (CD146s). CD146 est impliqué dans l'inflammation, l'angiogenèse et la migration leucocytaire. En interagissant avec VEGFR-2 et Wnt5a, CD146 influence l'angiogenèse et la migration cellulaire respectivement. Au regard des différentes fonctions de CD146, en particulier dans l’inflammation et l’angiogenèse, et sa localisation stratégique sur l’endothélium, nous avons posé l’hypothèse que CD146 est un acteur de la sclérodermie systémique. Les objectifs de mon travail de thèse étaient de mettre en évidence le rôle de CD146 et CD146 soluble et de caractériser les voies de signalisations cellulaires régulées par CD146 au cours de la fibrose de la sclérodermie systémique afin de pouvoir développer de nouvelles cibles thérapeutiques dans la SSc.Notre travail mis en évidence pour la première fois le rôle de CD146/CD146s dans la SSc. Nous avons pour cela réalisé des tests, in vivo sur un modèle murin de SSc induite par la bléomycine chez des souris sauvages (WT) et déficientes en CD146 (KO) et in vitro à l’aide de MEFs extraits de souris WT et KO. Nous confirmons ces résultats chez l’homme sur des explants de fibroblastes cutanés, des PBMC et des sérums de patients SSc en comparaison à des témoins.Nos résultats ont démontré le rôle de CD146/sCD146 dans la SSc car les souris KO étaient plus susceptibles de développer une fibrose cutanée, l’injection de CD146s prévenait la fibrose. Nous avons montré une élévation des concentrations de CD146s chez les patients atteints de SSc par rapport à des témoins et une corrélation inverse entre CD146s et la gravité de la maladie. Nous avons corrélé les concentrations de CD146s avec les taux de lymphocytes Th17 circulants et montré que CD146s induit in vitro l’expression de CD146 à la surface des lymphocytes Th17. Enfin, nous avons mis en évidence une dérégulation de la voie Wnt ainsi qu’une signature Wnt pro-fibrosante en l’absence de CD146, que l’absence de CD146 favorise le stress oxydatif et que CD146 protège Wnt5a de sa dégradation par le stress oxydatif. Nous avons confirmé ces résultats chez l’homme. Nous montrons pour la première fois une néo-expression de CD146 sur les fibroblastes de patients SSc. Enfin, nous avons mis en évidence l’apparition d’une auto-immunité dirigée contre CD146, probablement liée à l’apparition d’un stress oxydatif en lien avec l’exposition à la silice.En conclusion, nos résultats indiquent que CD146 joue un rôle clé dans la SSc sur la fibrose et l'auto-immunité. Cette recherche souligne l'importance de CD146 comme cible potentielle pour de nouvelles approches thérapeutiques dans la SSc.