Breast cancer is a major public health problem and the leading world cause of women death by cancer. Both the recurrence and mortality of breast cancer are mainly caused by the formation of metastasis. The long non-coding RNA H19, the precursor of miR-675, is involved in breast cancer development. The aim of this work was to determine the implication but, also, the relative contribution of H19 and miR-675 to the enhancement of breast cancer metastatic potential. We showed that both H19 and miR-675 increase the invasive capacities of breast cancer cells in xenografted transgenic zebrafish models. In vitro, H19 and miR-675 enhance the cell migration and invasion, as well as colony formation. H19 seems to induce the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), with a decreased expression of epithelial markers and an increased expression of mesenchymal markers. Interestingly, miR-675 simultaneously increases the expression of both epithelial and mesenchymal markers, suggesting the induction of a hybrid phenotype or mesenchymal-to-epithelial transition (MET). Finally, we demonstrated for the first time that miR-675, like its precursor H19, increases the stemness properties of breast cancer cells. Altogether, our data suggest that H19 and miR-675 could enhance the aggressiveness of breast cancer cells through both common and different mechanisms.

Cancer stem cells (CSCs) represent a rare population of tumor cells that exhibit stem cell properties with the abilities of self-renewal and differentiation. These cells are now widely accepted to be responsible for tumor initiation, development, resistance to conventional therapies, and recurrence. Thus, a better understanding of the molecular mechanisms involved in the control of CSCs is essential to improve patient management in terms of diagnostics and therapies. CSCs are regulated by signals of the tumor microenvironment as well as intrinsic genetic and epigenetic modulators. H19, the first identified lncRNA is involved in the development and progression of many different cancer types. Recently, H19 has been demonstrated to be implicated in the regulation of CSCs in different types of cancers. The aim of this review is to provide an overview of the role and mechanisms of action of H19 in the regulation of CSCs. We summarize how H19 may regulate CSC division and cancer cell reprogramming, thus affecting metastasis and drug resistance. We also discuss the potential clinical implications of H19.

H19 est un long ARN non codant jouant un rôle clé dans la tumorigenèse et la progression tumorale de nombreux cancers. Notre équipe a montré que l’expression du gène H19 est activée par E2F1, réprimée par des suppresseurs de tumeur comme p53 et RB, et impliquée dans le cycle cellulaire des cellules cancéreuses mammaires. Mes travaux de thèse démontrent que H19 interagit avec p53 dans les cellules cancéreuses mammaires. Ceci entraîne la dégradation de p53, et altère son activité en empêchant sa translocation dans le compartiment nucléaire. Nous montrons que H19 interagit non seulement avec p53 mais aussi avec MDM2, formant un complexe ternaire. De plus, H19 réduit l’activité transcriptionnelle de p53 et empêche l’arrêt du cycle cellulaire, l’induction de l’apoptose et la sénescence des cellules après endommagement de leur ADN. En outre, nous mettons en évidence que l’expression de H19 favorise l’instabilité génomique, entraînant l’accumulation de mutations. Ensuite, nous avons analysé l’implication de H19 dans la réponse aux dommages de l’ADN. Nous montrons que H19 réprime la phosphorylation du variant d’histone H2AX. Ceci s’accompagne d’une augmentation de l’activité de réparation par jonction des extrémités non homologues (NHEJ) et par recombinaison homologue (HR). Des essais comètes révèlent que l’expression de H19 réduit la proportion de cassures de l’ADN, suggérant que H19 permet l’accélération de la réparation de l’ADN. Enfin, nous avons étudié l’implication ainsi que la contribution relative de H19 et de son miR-675 dans l’augmentation du potentiel métastatique mammaire. Nous montrons que H19 comme le miR-675 favorisent la migration et l’invasion des cellules, ainsi que leur clonogénicité. H19 induit la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules, mais le miR-675 semble augmenter l’expression des marqueurs épithéliaux et mésenchymateux, suggérant un phénotype hybride ou une transition mésenchymo-éphithéliale. De plus, nous montrons pour la première fois que le miR-675, comme H19, favorise le phénotype souche des cellules cancéreuses mammaires. Pour conclure, mes résultats de thèse mettent en évidence de nouveaux mécanismes impliquant le lncRNA H19 dans la tumorigenèse et la progression tumorale mammaire, suggérant ainsi un rôle pertinent pour H19 en tant que marqueur diagnostic et thérapeutique.