Diet-induced obesity can originate from the dysregulated activity of hypothalamic neuronal circuits, which are critical for the regulation of body weight and food intake. The exact mechanisms underlying such neuronal defects are not yet fully understood, but a maladaptive cross-talk between neurons and surrounding microglial is likely to be a contributing factor. Functional and anatomical connections between microglia and hypothalamic neuronal cells are at the core of how the brain orchestrates changes in the body’s metabolic needs. However, such a melodious interaction may become maladaptive in response to prolonged diet-induced metabolic stress, thereby causing overfeeding, body weight gain, and systemic metabolic perturbations. From this perspective, we critically discuss emerging molecular and cellular underpinnings of microglia–neuron communication in the hypothalamic neuronal circuits implicated in energy balance regulation. We explore whether changes in this intercellular dialogue induced by metabolic stress may serve as a protective neuronal mechanism or contribute to disease establishment and progression. Our analysis provides a framework for future mechanistic studies that will facilitate progress into both the etiology and treatments of metabolic disorders.

The hypothalamus contains a remarkable diversity of neurons that orchestrate behavioural and metabolic outputs in a highly plastic manner. Neuronal diversity is key to enabling hypothalamic functions and, according to the neuroscience dogma, it is predetermined during embryonic life. Here, by combining lineage tracing of hypothalamic pro-opiomelanocortin (Pomc) neurons with single-cell profiling approaches in adult male mice, we uncovered subpopulations of ‘Ghost’ neurons endowed with atypical molecular and functional identity. Compared to ‘classical’ Pomc neurons, Ghost neurons exhibit negligible Pomc expression and are ‘invisible’ to available neuroanatomical approaches and promoter-based reporter mice for studying Pomc biology. Ghost neuron numbers augment in diet-induced obese mice, independent of neurogenesis or cell death, but weight loss can reverse this shift. Our work challenges the notion of fixed, developmentally programmed neuronal identities in the mature hypothalamus and highlight the ability of specialised neurons to reversibly adapt their functional identity to adult-onset obesogenic stimuli.

Hypothalamic Pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are classically known to trigger satiety. However, they encompass heterogeneous subpopulations whose functions are unknown. Here we show that POMC neurons releasing GABA, glutamate or both neurotransmitters possess distinct spatial distribution, molecular signatures and functions. Functional specificity of these subpopulations relies on the energy sensor mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1), since pharmacological blockade of mTORC1, by mimicking a cellular negative energy state, simultaneously inhibited POMC/glutamatergic and activated POMC/GABAergic neurons. Chemogenetics and conditional deletion of mTORC1 then demonstrated that mTORC1 blockade in POMC neurons causes hyperphagia. This is due to decreased POMC-derived anorexigenic α -melanocyte-stimulating hormone and the recruitment of POMC/GABAergic neurotransmission, which is restrained by cannabinoid type 1 receptor signaling. Genetic inhibition of glutamate release from POMC neurons also produced hyperphagia, recapitulating the phenotype caused by mTORC1 blockade. Altogether, these findings pinpoint the molecular mechanisms engaged by POMC neurons to oppositely control feeding, thereby challenging conventional views about their functions.

Single-cell mapping of POMC neurons in obesity: L'hypothalamus contient des neurones hétérogènes avec des identités fonctionnelles différentes, une caractéristique essentielle pour le contrôle du poids corporel et du métabolisme énergétique par le cerveau. Les altérations de l'activité synaptique et de la capacité de production de neuropeptides des neurones de cette région du cerveau sont impliquées dans la pathogenèse de l'obésité et des séquelles métaboliques qui lui sont associées. Cependant, les sous-types neuronaux qui contribuent spécifiquement au contrôle métabolique ou à la progression de cette maladie restent à déterminer. Les neurones hypothalamiques à pro-opiomélanocortine (POMC), qui sont responsables de l'induction de la satiété, représentent une cible thérapeutique potentielle. Bien que l'on ait traditionnellement pensé qu'ils étaient relativement homogènes, des études récentes ont révélé de multiples couches d'hétérogénéité au sein des neurones hypothalamiques à POMC. Chez les mammifères adultes, les neurones à POMC matures expriment des niveaux variables de leur marqueur principal Pomc. Cependant, aucune étude n'a jusqu'à présent examiné la relation entre l'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des sous-ensembles de neurones à POMC exprimant des niveaux différents de leur marqueur d'identité principal. L'obésité induite par l'alimentation (DIO) est associée à des altérations fonctionnelles des neurones à POMC, mais la plupart des études ont jusqu'à présent exploré la manière dont les signaux alimentaires ou métaboliques affectent l'ensemble de la population neuronale, sans fournir d'informations détaillées sur d'éventuels effets cellulaires spécifiques.Ce projet visait à (i) étudier l'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des neurones à POMC à la résolution cellulaire dans des conditions physiologiques et (ii) étudier l'impact spécifique de la DIO sur la fonction des neurones à POMC. En combinant des modèles génétiques de souris pour le traçage de lignée des neurones à POMC matures avec des approches multimodales de profilage unicellulaire, nous avons découvert une sous-population de neurones "Ghost" dotés d'une plasticité identitaire postnatale. Par rapport aux neurones à POMC "classiques", les neurones Ghost présentent une expression négligeable de Pomc et d'autres marqueurs d'identité cellulaire, des réponses fonctionnelles altérées aux signaux nutritifs et hormonaux, et des propriétés neuroanatomiques distinctes. Nous observons également que le nombre de neurones Ghost augmente chez les souris DIO, indépendamment de la neurogenèse ou de la mort cellulaire, et que ce changement d'identité peut être compensé par une perte de poids induite par l'alimentation. La DIO ne conduit pas à des changements globaux mais plutôt à des adaptations cellulaires spécifiques des propriétés électrophysiologiques dans un groupe de cellules qui ressemblent aux neurones Ghost identifiés.Mes données fournissent de nouvelles informations sur le haut degré d'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des neurones à POMC, tant dans des conditions physiologiques que dans un état d’obésité. Cette hétérogénéité, sur la base des informations collectives fournies ici, se traduit par la présence de sous-populations de neurones à POMC avec une identité moléculaire et fonctionnelle atypique, qui ne semble pas être sensible aux signaux alimentaires. En outre, mes données suggèrent que des neurones hypothalamiques spécialisés peuvent perdre et retrouver leur identité fonctionnelle tout au long de la vie adulte en réponse aux changements de poids corporel, ce qui remet en question le dogme actuel selon lequel le destin neuronal est "fixé" après le développement. Ainsi, l'exposition prolongée à certains régimes alimentaires à l'âge adulte peut modifier les mécanismes de maintien de l'identité neuronale, pouvant potentiellement contribuer à la progression de l'obésité induite par l'alimentation et aux séquelles de santé qui y sont associées.