Dilated cardiomyopathy (DCM) is a disease of multifactorial etiologies, the risk of which is increased by male sex and age. There are few therapeutic options for patients with DCM who would benefit from identification of common targetable pathways. We used bioinformatics to identify the Nmrk2 gene involved in nicotinamide adenine dinucleotde (NAD) coenzyme biosynthesis as activated in different mouse models and in hearts of human patients with DCM while the Nampt gene controlling a parallel pathway is repressed. A short NMRK2 protein isoform is also known as muscle integrin binding protein (MIBP) binding the α7β1 integrin complex. We investigated the cardiac phenotype of Nmrk2-KO mice to establish its role in cardiac remodeling and function. Young Nmrk2-KO mice developed an eccentric type of cardiac hypertrophy in response to pressure overload rather than the concentric hypertrophy observed in controls. Nmrk2-KO mice developed a progressive DCM-like phenotype with aging, associating eccentric remodeling of the left ventricle and a decline in ejection fraction and showed a reduction in myocardial NAD levels at 24 months. In agreement with involvement of NMRK2 in integrin signaling, we observed a defect in laminin deposition in the basal lamina of cardiomyocytes leading to increased fibrosis at middle age. The α7 integrin was repressed at both transcript and protein level at 24 months. Nmrk2 gene is required to preserve cardiac structure and function, and becomes an important component of the NAD biosynthetic pathways during aging. Molecular characterization of compounds modulating this pathway may have therapeutic potential.

L’insuffisance cardiaque est un syndrome complexe et multifactoriel caractérisé par une atteinte globale des capacités métaboliques cardiaques. L’exercice est une stratégie bien connue de prévention des maladies cardiovasculaires et ses effets bénéfiques sur le métabolisme musculaire sont assez bien établis. En revanche, son impact sur le tissu cardiaque en condition pathologique et notamment dans le contexte de la cardiomyopathie dilatée (CMD) sont encore très peu décrits. D’autre part, les taux de NAD ont été décrit comme altérés dans le contexte de l’insuffisance cardiaque chez l’homme et dans différents modèles animaux. Une stratégie alternative aux traitements pharmacologiques actuels serait d’utiliser des précurseurs de la famille des vitamines B3 pour stimuler la biosynthèse du NAD+ et ainsi cibler plus directement les troubles métaboliques associés à l’insuffisance cardiaque. Parmi ces précurseurs, le Nicotinamide Riboside (NR), utilisé par les kinases NMRK semble être le plus prometteur, mais ses effets n’ont jamais été décrits dans le cœur et dans le contexte de la CMD. Cette thèse a pour objectif d’étudier les effets de l’exercice et de la modulation du métabolisme du NAD par le NR sur la fonction cardiaque et musculaire dans le contexte de la CMD, ainsi que le rôle de la kinase NMRK2 dans la modulation des taux de NAD et dans la réponse au NR. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence le rôle bénéfique de l’exercice et de la supplémentation en NR sur la fonction cardiaque dans le contexte de la CMD, même si la kinase NMRK2 ne semble pas prendre une part essentielle à ces effets.