The global prevalence of diabetes mellitus and Alzheimer’s disease is increasing alarmingly with the aging of the population. Numerous epidemiological data suggest that there is a strong association between type 2 diabetes and an increased risk of dementia. These diseases are both degenerative and progressive and share common risk factors. The amyloid cascade plays a key role in the pathophysiology of Alzheimer’s disease. The accumulation of amyloid beta peptides gradually leads to the hyperphosphorylation of tau proteins, which then form neurofibrillary tangles, resulting in neurodegeneration and cerebral atrophy. In Alzheimer’s disease, apart from these processes, the alteration of glucose metabolism and insulin signaling in the brain seems to induce early neuronal loss and the impairment of synaptic plasticity, years before the clinical manifestation of the disease. The large amount of evidence on the existence of insulin resistance in the brain during Alzheimer’s disease has led to the description of this disease as “type 3 diabetes”. Available animal models have been valuable in the understanding of the relationships between type 2 diabetes and Alzheimer’s disease, but to date, the mechanistical links are poorly understood. In this non-exhaustive review, we describe the main molecular mechanisms that may link these two diseases, with an emphasis on impaired insulin and IGF-1 signaling. We also focus on GSK3β and DYRK1A, markers of Alzheimer’s disease, which are also closely associated with pancreatic β-cell dysfunction and type 2 diabetes, and thus may represent common therapeutic targets for both diseases.

Down syndrome is a genetic disorder caused by the presence of a third copy of chromosome 21, associated with intellectual disabilities. Down syndrome is associated with anomalies of both the nervous and endocrine systems. Over the past decades, dramatic advances in Down syndrome research and treatment have helped to extend the life expectancy of these patients. Improved life expectancy is obviously a positive outcome, but it is accompanied with the need to address previously overlooked complications and comorbidities of Down syndrome, including obesity and diabetes, in order to improve the quality of life of Down syndrome patients. In this focused review, we describe the associations between Down syndrome and comorbidities, obesity and diabetes, and we discuss the understanding of proposed mechanisms for the association of Down syndrome with metabolic disorders. Drawing molecular mechanisms through which Type 1 diabetes and Type 2 diabetes could be linked to Down syndrome could allow identification of novel drug targets and provide therapeutic solutions to limit the development of metabolic and cognitive disorders.

Le diabète est caractérisé par une hyperglycémie chronique due une altération de la sécrétion et/ou de l'action de l'insuline au niveau de ses tissus cibles. Sa prévalence mondiale suit une progression alarmante et engendre un fardeau économique lourd. Le diabète est associé à de nombreuses comorbidités, entre autres à des troubles neurocognitifs allant de formes subtiles de déclin cognitif à des formes plus sévères, avec par exemple un doublement du risque de démence et de la maladie d'Alzheimer (MA). Réciproquement, les patients ayant la MA présentent des troubles de l'homéostasie glucidique. Les deux principales caractéristiques pathologiques de la MA sont l'agrégation du peptide beta-amyloïde (Aß) en plaques séniles extracellulaires et l'hyperphosphorylation de la protéine Tau formant des dégénérescences neurofibrillaires en intraneuronal. De manière intéressante, la MA est une maladie neurodégénérative qui pourrait aussi être considérée comme une maladie métabolique centrale due à un hypométabolisme du glucose, associé à une altération de la voie de signalisation de l'insuline dans le cerveau. En effet, en plus de son rôle primordial dans le maintien de l'homéostasie énergétique, l'insuline est un facteur neurotrophique et neuroprotecteur clé. Avec l'épidémie actuelle de diabète et l'amélioration de l'espérance de vie des patients diabétiques, la prévalence de ces troubles cognitifs est destinée à augmenter considérablement en l'absence d'un traitement curatif. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes pouvant constituer un lien moléculaire entre le diabète et les troubles cognitifs de manière générale, et la MA de manière plus spécifique, dans un modèle de rat spontanément diabétique : le rat Goto-Kakizaki (GK). Dans un premier temps, nous avons étudié la voie de signalisation de l'insuline au niveau central à l'état basal, dans une situation post-prandiale après injection de glucose, et enfin en réponse à l'administration d'insuline exogène et nous avons montré des défauts de la signalisation insulinique chez le rat GK par rapport au rat Wistar (W) contrôle. Par la suite, nous avons recherché des marqueurs de neuroinflammation dans l'hippocampe et nous avons mis en évidence une activation astrocytaire chez le rat GK. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé le phénotype cérébral du rat GK sur le plan biochimique, en étudiant aux différents stades d'évolution du diabète et au cours du vieillissement chez le rat GK et le rat W comme contrôle, l'expression différentielle de cibles moléculaires connues pour être impliquées à la fois dans les maladies métaboliques et les maladies neurodégénératives. Il s'agit des enzymes DYRK1A (Dual-specificity Tyrosine-(Y)-phosphorylation Regulated Kinase) et GSK3ß (Glycogen Synthase Kinase 3ß), ainsi que la protéine Tau. Nous avons montré que l'expression et l'activité enzymatique de DYRK1A sont augmentées dans le cerveau du rat GK diabétique, et sont associées à une hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons mis au point un nouveau modèle préclinique de la MA par injection en intracérébroventriculaire du peptide Aß humain chez le rat W sain âgé de 6 mois et nous avons évalué l'impact potentiel du peptide Aß sur l'altération de l'homéostasie glucidique en périphérie. Une résistance périphérique à l'insuline s'est développée au bout de 6 mois chez le rat W ayant reçu l'Aß par rapport au groupe W-Sham. En conclusion, l'ensemble de nos résultats montrent l'existence de caractéristiques « Alzheimer-like » chez le rat GK diabétique, et la toxicité du peptide Aß sur le métabolisme glucidique. Ceci reflète les liens réciproques entre le diabète et la MA.