Currently, the same first-line chemotherapy is administered to almost all patients suffering from primary ovarian cancer. The high recurrence rate emphasizes the need for precise drug treatment in primary ovarian cancer. Being crucial in ovarian cancer progression and chemotherapeutic resistance, integrins became promising therapeutic targets. To evaluate its prognostic and predictive value, in the present study, the expression of integrin α2β1 was analyzed immunohistochemically and correlated with the survival data and other therapy-relevant biomarkers. The significant correlation of a high α2β1-expression with the estrogen receptor alpha (ERα; p = 0.035) and epithelial growth factor receptor (EGFR; p = 0.027) was observed. In addition, high α2β1-expression was significantly associated with a low number of tumor-infiltrating immune cells (CD3 intratumoral, p = 0.017; CD3 stromal, p = 0.035; PD-1 intratumoral, p = 0.002; PD-1 stromal, p = 0.049) and the lack of PD-L1 expression (p = 0.005). In Kaplan–Meier survival analysis, patients with a high expression of integrin α2β1 revealed a significant shorter progression-free survival (PFS, p = 0.035) and platinum-free interval (PFI, p = 0.034). In the multivariate Cox regression analysis, integrin α2β1 was confirmed as an independent prognostic factor for both PFS (p = 0.021) and PFI (p = 0.020). Dual expression of integrin α2β1 and the hepatocyte growth factor receptor (HGFR; PFS/PFI, p = 0.004) and CD44v6 (PFS, p = 0.000; PFI, p = 0.001; overall survival [OS], p = 0.025) impaired survival. Integrin α2β1 was established as a prognostic and predictive marker in primary ovarian cancer with the potential to stratify patients for chemotherapy and immunotherapy, and to design new targeted treatment strategies.

Hepatocyte growth factor receptor (HGFR), also known as c-mesenchymal–epithelial transition factor (c-MET), plays a crucial role in the carcinogenesis of epithelial ovarian cancer (EOC). In contrast, the mechanisms contributing to aberrant expression of HGFR in EOC are not fully understood. In the present study, the expression of HGFR with its prognostic and predictive role was evaluated immunohistochemically in a cohort of 42 primary ovarian cancer patients. Furthermore, we analyzed the dual expression of HGFR and other druggable biomarkers. In the multivariate Cox regression analysis, high HGFR expression was identified as an independent prognostic factor for a shorter progression-free survival (PFS) (hazard ratio (HR) 2.99, 95% confidence interval (CI95%) 1.01–8.91, p = 0.049) and overall survival (OS) (HR 5.77, CI95% 1.56–21.34, p = 0.009). In addition, the combined expression of HGFR, human epidermal growth factor receptor 2 (Her2/neu), epithelial growth factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor 1 (IGF1R), Mucin-1 and Integrin α2β1 further significantly impaired PFS, platinum-free interval (PFI) and OS. Protein co-expression analyses were confirmed by transcriptomic data in a large, independent cohort of patients. In conclusion, new biomarker-directed treatment targets were identified to fight poor prognosis of primary EOC.

Einleitung: Endometriose ist eine Östrogen-abhängige Erkrankung, die 10 – 15% der reproduktionsfähigen Frauen betrifft. Die Pathogenese der Erkrankung ist immer noch unklar. Die Sampson-Theorie besagt, dass während der Menstruation abgestoßenes Endometrium in Patientinnen mit Endometriose (EM) retrograd in die Bauchhöhle gelangt und sich dort über Adhäsion und Invasion im Peritoneum zu EM-Läsionen weiterentwickeln kann. Sehr wahrscheinlich ermöglichen die Mechanismen der Epithel – Mesenchymalen Transformation (EMT) diesen Prozess. Passend zu dieser Theorie finden sich auch Endometriose-assoziierte Muskelzellen. Der Transforming Growth Factor Beta1 (TGFß1) und das Mikromileu wie die Peritonealflüssigkeit scheinen dabei wichtige Einflussfaktoren auf die EMT zu sein, durch die Fibroblasten zu kontraktionsfähigen Myofibroblasten transformieren können. Dies könnte auch ein wesentlicher Faktor in der Schmerzpathogenese darstellen. Ziel: Untersuchungen möglicher Einflussfaktoren der EMT in peritonealen Endometrioseläsionen. Patientinnen: In dieser Studie wurden 86 prämenopausale Patientinnen (EM = 55 und Kontrollen = 31) eingeschlossen. Von diesen wurden Peritonealflüssigkeit (PF) und oberflächliche peritoneale EM-Läsionen während der Laparoskopie gewonnen. Methoden: Die peritonealen EM-Läsionen wurden immunohistochemisch auf die Expression von TGFß Rezeptoren (1, 2 & 3), Kollagen I (Produkt der Fibroblasten) und Calponin (Marker für glatte Muskelzellen) untersucht. Weiterhin wurde TGFß1 in der PF in EM-Patientinnen sowie in Kontrollen mittels ELISA bestimmt. In einer in-vitro Studie, wurde der Effekt auf die zellulären Proliferationsrate der L-929 (Maus Fibroblast Zelllinie) und 12Z (Endometriose Epithel Zelllinie) von PF von Frauen mit und ohne EM, Estradiol (E2) und TGFß1 geprüft. Ergebnisse: Nah der EM-Läsionen zeigte sich eine erhöhte Expression von Calponin und TGFß R1 und 3, während die Expression im peripheren Bereich deutlich geringer war. Die Expression von Kollagen I zeigte hingegen ein inverses Muster. Die TGFß1 Konzentration in der PF wies keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen auf. Die PF von EM-Patientinnen sowie E2 steigerten die Proliferationsrate in Fibroblasten, während TGFß1 diese in Epithelzellen hemmte. Schlussfolgerung: Die in den peritonealen EM-Läsionen lokalisierten Myofibroblasten scheinen in zwei Stereotypen vorzuliegen: einem kontraktilen Typ mit höherer Calponin-Expression läsionsnah, und einem sekretorischen Typ mit höherer Kollagen I-Expression, der in der Peripherie überwiegt. Eine Blockierung der Muskelzellmetaplasie mit verminderter Umwandlung von Fibroblasten zu Myofibroblasten (EM-assoziierten Muskelzellen) könnte einen wichtigen therapeutischen Effekt haben. Je geringer die Kontraktionsfähigkeit von EM-assoziierten Muskelzellen ist, desto geringer ist möglicherweise die Irritation von peritonealen Nociceptoren. Zudem scheint im in vitro Versuch die PF von EM-Patientinnen auch einen stimulierenden Einfluss auf die Fibroblasten Proliferation zu haben und möglicherweise eine Fibrose zu begünstigen. Auch dies ließe sich möglicherweise durch eine Hemmung der EMT günstig beeinflussen.