Adaptative response to stress is a strategy conserved across evolution to promote survival. In this context, the groundbreaking findings of Miroslav Radman on the adaptative value of changing mutation rates opened new avenues in our understanding of stress response. Inspired by this work, we explore here the putative beneficial effects of changing the ends of eukaryotic chromosomes, the telomeres, in response to stress. We first summarize basic principles in telomere biology and then describe how various types of stress can alter telomere structure and functions. Finally, we discuss the hypothesis of stress-induced telomere signaling with hormetic effects.

As a subterranean eusocial mammal, the naked mole-rat faces a particularly challenging environment characterised by patchily available food, low O ₂ and high CO ₂ levels. In response, naked mole-rats have evolved a suite of molecular and physiological adaptations to survive extreme hypoxia. Yet, how naked mole-rats rewire their metabolism to protect the heart has not been comprehensively addressed. Here, we performed comparative analyses of naked mole-rat and mouse organs exposed to ischaemic conditions. We show that naked mole-rats have retained features of foetal cardiac metabolism replacing fatty acid utilisation for a unique type of carbohydrate metabolism largely dependent on glycogen. We found that naked mole-rats have co-opted specialised liver-like glycogen handling mechanisms in the heart. Amongst these is the expression of liver-specific enzyme isoforms and amylase, a digestive enzyme known for starch breakdown in saliva and intestine but whose biological role in glycogen processing has not been fully recognised. We show that amylase is rapidly activated in ischaemia and hydrolyses internal glycosidic bonds for more efficient downstream processing. This biochemical adaptation occurred in both mouse and naked mole-rat livers but exclusively in the naked mole-rat heart, which retained higher ATP levels by maintaining an increased glycolytic flux in an amylase-dependent mechanism. Overall, we discovered a previously unknown type of glycogen metabolism in the naked mole-rat that holds relevance to pathologies where glycogen plays a role. Furthermore, we describe a novel type of metabolic plasticity in the heart which may be harnessed for cardiac disease.

Longevity is determined by diverse signaling pathways including telomere protection and homeostasis master regulators like FOXO3a. We previously showed that the telomeric repeat binding factor 2 (TRF2) expression decreases with age in human skeletal muscle and that, surprisingly, its loss in myofibers does not trigger telomere deprotection. We reveal here that in TERF2 -compromised myotubes, FOXO3a is recruited to telomeres where it acts as a protective factor against ATM-dependent DNA damage activation. Moreover, we show that FOXO3a-telomere association increases with age in human skeletal muscle biopsies. In mitotic fibroblasts, the telomere protective properties of FOXO3a are operative if the cells are treated with bleomycin. The telomere function of FOXO3a does not require its Forkhead DNA binding domain but the CR2C. Overall, these findings demonstrate a direct connection between two key longevity pathways, FOXO3a and telomere protection. This unveils an unexpected higher level of integration in the regulation of longevity signaling pathway.

Intégrité télomérique dans des cellules musculaires striées squelettiques post-mitotiques : homéostasie tissulaire et rôle de FOXO3a dans la protection télomérique: Parmi les processus conduisant au vieillissement, le raccourcissement des télomères est le seul clairement programmé au cours du développement dans de nombreux vertébrés. Ceci est dû au problème de réplication observé à chaque division cellulaire. Les télomères sont composés par des répétitions d’ADN (T2AG3), d’un complexe de protéines spécifique (shelterin), d’un ARN non-codant (TERRA) et d’un ensemble de facteurs ayant des fonctions dans les mécanismes de réparation et de réplication. Chez l’humain, le complexe shelterin est composé de six protéines dont TRF2 (telomere repeat-binding factor 2) qui permet la formation d’une boucle d’ADN (t-loop), qui cache l’extrémité des chromosomes d’une activation non voulue de la réponse à l’ADN endommagé. Étant donné que les cellules post-mitotiques différentiées ne se divisent pas, le rôle des télomères dans ces cellules a été longtemps négligé. Donc pendant ma thèse, je me suis intéressée au rôle des télomères dans les cellules musculaires squelettiques différentiées.Dans la première partie de mon projet, j’ai contribué à un travail déterminant que l’expression de TRF2 diminue dans le muscle squelettique humain, cette diminution commençant chez le jeune adulte. Par la suite, j’ai étudié les conséquences d’une inhibition de l’expression du gène codant pour TRF2 (TERF2) dans les cellules musculaires squelettiques différentiées. Contrairement à ce que l’on aurait pu s’attendre, l’inhibition de TRF2 n’expose pas les télomères aux facteurs de reconnaissance et de réparation de l’ADN endommagé. Ceci est observé dans des cellules musculaires humaines en cultures (myotube) et dans les cellules musculaires d’un modèle de souris où le gène TERF2 est invalidé spécifiquement dans les cellules musculaires squelettiques différentiées. Nonobstant, ces cellules musculaires privées de TRF2 développent un phénotype de dysfonctionnement mitochondrial avec une augmentation du contexte oxydatif qui s’explique, au moins en partie, par un rôle de TRF2 dans l’expression de la sirtuine mitochondriale SIRT3. Dans la deuxième partie de mon travail de Thèse, j’ai étudié les mécanismes de protection des télomères dans les myotubes privés de TRF2. J’ai pu mettre en évidence un rôle non-canonique du facteur de longévité FOXO3a dans la protection de ces télomères dépourvus de TRF2. Enfin, dans la troisième partie de mes études, j’ai caractérisé le modèle de souris d’inhibition de Terf2 spécifiquement dans la fibre musculaire mature. Cette inhibition entraîne, chez les femelles, un retard dans le vieillissement des cellules musculaires squelettiques associé à une légère augmentation de la force musculaire et un rallongement de leur longévité.En résumé, mes résultats ont révélé dans les cellules musculaires squelettiques différentiées un mécanisme inédit de protection des télomères impliquant un rôle non-canonique de FOXO3a, une connexion entre le facteur shelterin TRF2 et le fonctionnement des mitochondries ainsi qu’une fonction paradoxale deTRF2 dans le vieillissement musculaire et la longévité. Je discute ces résultats dans le contexte d’un continuum développement-vieillissement.