Prompted by the antineoplastic properties of cisplatin, a plethora of platinum(II)-based complexes have been synthesized in the past decades. At present, their rational design is based on a number of structure–activity relationships involving the nature of the ligands initially coordinated to platinum(II): either non-labile (acting as a carrier) or labile (undergoing substitution). The coordinate bond strength of the labile ligand plays a key role in the first step of the drug mechanism of action, i.e., the hydrolysis process, which is associated to the retention time of the medicine in the body. Therefore, an accurate determination of the metal–ligand bond strength becomes highly relevant as it will help the rational design of novel chemotherapeutic agents. Herein, we challenge the recently developed intrinsic bond strength index (IBSI) as a rapid and practical tool to assess the ligand lability in Pt(II) complexes. In a first stage, given the importance of the trans-effect in synthetic strategies of cisplatin-based drugs, the effect of eleven trans-directing ligands T is quantified in two sets of complexes [Pt(NH₃)₂(H₂O)T]ⁿ⁺ and [PtCl₂(NH₃)T]^m+ where T = H₂O, F⁻, NH₃, Cl⁻, Br⁻, I⁻, SO₃ ²⁻, CH₃ ⁻, CN⁻, CO, and H⁻. An essential outcome of this work is a novel index IBSI^trans = IBSI^σ + IBSI^π able to rank the directing ligands by their trans-effect according to their σ-donation and π-backbonding electronic contributions. In a second stage, we apply the IBSI score to a panel of eleven case studies, comprising mostly antineoplastic agents, such as cisplatin, carboplatin, lobaplatin etc., in order to quantify the coordinate bond strength of the ligands, providing insights about the hydrolysis process. The obtained results, in good agreement with experimental data and reported theoretical studies, demonstrate that the IBSI score is able to deliver a rapid and reliable picture of the coordinate bond strength, representing a chemically intuitive tool helpful for the development of novel anticancer agents prior to synthetic efforts.

In this contribution, we recall and test a new methodology designed to identify the favorable reaction pathway between two reactants. Applied to the formation of the DNA guanine (G) –cytosine (C) pair, we successfully predict the best orientation between the base pairs held together by hydrogen bonds and leading to the formation of the typical Watson Crick structure of the GC pair. Beyond the global minimum, some local stationary points of the targeted pair are also clearly identified.

Ces travaux ont pour objectif de proposer une nouvelle méthodologie spécifiquement développée pour la description et la prédiction de processus réactifs entre deux molécules, d'abord à longue distance (i.e. au début du chemin de réaction) mais également pour une distance proche de l'équilibre. Dans un premier temps, nous exposons notre méthodologie qui vise à combiner de manière originale l'approche en DFT conceptuelle avec les méthodes d'analyses topologiques de la liaison chimique. A partir d'une décomposition IQA de l'énergie d'interaction intermoléculaire, nous avons montré que la réactivité peut être reliée à la variation de l'énergie d'interaction coulombienne en réponse à un changement du nombre d'électrons du système. Le descripteur Edual est alors introduit et calculé à partir des interactions coulombiennes entre des domaines topologiques ELFx dans un contexte d'orbitales frontalières. Une expression de Edual établit dans le cadre QTAIM est également proposée. Dans un second temps, nous avons testé notre approche pour un large panel d'interactions allant de la liaison hydrogène jusqu'à la liaison de coordination. Dans ce cadre, nous montrons que Edual reste bien corrélé à l'énergie d'interaction pour différents points stationnaires et permet de prédire de manière robuste la meilleure orientation possible entre les réactifs. L'exploration d'un processus réactif impliquant un état de transition via l'exemple d'une réaction SN2, nous a permis de visualiser les limites de notre approche mais a également ouvert la voie à des perspectives prometteuses pour une extension de notre formalisme à d'autre processus impliquant des liaisons fortes..