An accelerated de novo lipogenesis (DNL) flux is a common characteristic of cancer cells required to sustain a high proliferation rate. The DNL enzyme fatty acid synthase (FASN) is overexpressed in many cancers and is pivotal for the increased production of fatty acids. There is increasing evidences of the involvement of FASN in several hallmarks of cancer linked to its ability to promote cell proliferation via membranes biosynthesis. In this review we discuss about the implication of FASN in the resistance to cell death and in the deregulation of cellular energetics by increasing nucleic acids, protein and lipid synthesis. FASN also promotes cell proliferation, cell invasion, metastasis and angiogenesis by enabling the building of lipid rafts and consequently to the localization of oncogenic receptors such as HER2 and c-Met in membrane microdomains. Finally, FASN is involved in immune escape by repressing the activation of pro-inflammatory cells and promoting the recruitment of M2 macrophages and T regulatory cells in the tumor microenvironment. Here, we provide an overview of the involvement of the pro-oncogenic enzyme in the hallmarks of cancer making FASN a promising target in anti-cancer therapy to circumvent resistance to chemotherapies.

Pancreatic cancer (PC) is a major cause of cancer-associated mortality in Western countries (and estimated to be the second cause of cancer deaths by 2030). The main form of PC is pancreatic adenocarcinoma, which is the fourth most common cause of cancer-related death, and this situation has remained virtually unchanged for several decades. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is inherently linked to the unique physiology and microenvironment of the exocrine pancreas, such as pH, mechanical stress, and hypoxia. Of them, calcium (Ca²⁺) signals, being pivotal molecular devices in sensing and integrating signals from the microenvironment, are emerging to be particularly relevant in cancer. Mutations or aberrant expression of key proteins that control Ca²⁺ levels can cause deregulation of Ca²⁺-dependent effectors that control signaling pathways determining the cells’ behavior in a way that promotes pathophysiological cancer hallmarks, such as enhanced proliferation, survival and invasion. So far, it is essentially unknown how the cancer-associated Ca²⁺ signaling is regulated within the characteristic landscape of PDAC. This work provides a complete overview of the Ca²⁺ signaling and its main players in PDAC. Special consideration is given to the Ca²⁺ signaling as a potential target in PDAC treatment and its role in drug resistance.

Fatty Acid Synthase (FASN) is involved in various fundamental cellular processes through its pivotal role in producing fatty acids through the de novo lipogenesis pathway. FASN is frequently overexpressed in tumors and participates in cancer cell proliferation. Little has been documented regarding post-translational modifications of FASN. We previously demonstrated that O-GlcNAcylation regulates FASN in mice livers and in the HepG2 hepatic cancer cell line. In the present study, we show that modulation of global O-GlcNAcylation levels impacts fatty acids production in HepG2 cells. We identified serine 595 and threonine 980 as major O-GlcNAcylation sites. While mutation of S595 moderately affects FASN behavior, T980 is crucial for FASN expression, membrane localization, homodimerization, stability and activity in Hep3B cells. This residue is necessary for FASN properties, promoting cell survival, cell proliferation and cell cycle progression. Our results suggest that targeting FASN at T980, may open an interesting path for controlling its catalytic activity.

Fatty Acid Synthase (FASN) is a central enzyme in the de novo lipogenesis pathway. By producing fatty acids, FASN is implicated in numerous crucial cellular processes, but it is also frequently overexpressed in cancer. O-GlcNAc Transferase (OGT) governs the addition of N-acetylglucosamine residues onto cytosolic, nuclear and mitochondrial proteins. Like FASN, OGT actively participates in carcinogenesis. We previously showed that OGT regulates FASN in different ex vivo and in vivo models. Reciprocally, FASN promotes OGT expression and activity. The two enzymes physically interact together and contribute to cancer cell survival. It is therefore fundamental to define the respective interaction region of each enzyme to explore new therapeutic solutions for patients suffering from cancer. By using the hepatocarcinoma cell line Hep3B, we show thanks to two series of deletion mutants that both enzymes preferentially interact via their respective N-terminal regions. Analysis of the O-GlcNAc status of the various FASN deletion mutants shows that stronger interaction with OGT correlates with higher glycosylation, suggesting that OGT catalyzes the transfer of GlcNAc with limited substrate specificity.

Régulation de l'enzyme pro-oncogénique Fatty Acid Synthase (FASN) par la modification nutrition-dépendante O-GlcNAcylation dans des cellules cancéreuses hépatiques: Du fait de leur prolifération anarchique, les cellules cancéreuses présentent un besoin accru en nutriments, incluant les lipides. Les lipides alimentaires n'étant pas suffisants pour satisfaire leurs besoins métaboliques, elles affichent généralement une lipogenèse de novo exacerbée. Ainsi, une des enzymes de la lipogenèse, l'acide gras synthase (FASN, Fatty Acid SyNthase), est souvent surexprimée dans les cancers. FASN est une « mégasynthase » possédant sept activités enzymatiques différentes et active sous la forme d'homodimères. En synthétisant des acides gras, cette enzyme ubiquitaire de 273 kDa contribue à la prolifération des cellules cancéreuses. En plus de favoriser la biogenèse des membranes cellulaires, FASN est aussi indirectement impliquée dans le stockage de l'énergie, la synthèse de messagers secondaires et l'acylation de protéines. FASN est ainsi capable de promouvoir différentes caractéristiques des cancers. Bien que n'étant pas capable à elle seule d'induire une transformation maligne, FASN est considérée comme étant une enzyme pro-oncogénique et constitue une cible thérapeutique intéressante.D'autre part, les cellules cancéreuses sont aussi avides en glucose comme le démontre l'effet Warburg. Il est estimé que 2 à 3% du glucose entrant dans les cellules est redirigé vers la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP). L'UDP-GlcNAc, produit final de la voie des hexosamines, est pris en charge par la O-GlcNAc transférase (OGT) qui catalyse le transfert du résidu GlcNAc sur l'hydroxyle d'une sérine ou thréonine d'une protéine cible. Cette modification, appelée O-GlcNAcylation, est réversible puisque la O-GlcNAcase (OGA) est capable d'hydrolyser le résidu de GlcNAc. La O-GlcNAcylation régule tout un ensemble de propriétés : interactions protéine-protéine, activité enzymatique, localisation subcellulaire, protéostase… De la même manière que FASN, l'OGT est active en homodimères et est fréquemment surexprimée dans les cancers. Favorisant de nombreuses caractéristiques des cancers, l'OGT constitue également une enzyme pro-oncogénique.Les travaux de l'équipe se sont ainsi concentrés sur l'étude de la régulation croisée entre ces deux protéines pro-oncogéniques dans le contexte du cancer hépatique. Leur surexpression a notamment été démontrée par l'équipe dans des tissus cancéreux de patients. FASN est régulée par O-GlcNAcylation dans des foies de souris et dans la lignée HepG2. Cette modification favorise l'interaction de FASN avec la déubiquitinase USP2a (Ubiquitin-Specific Peptidase 2a), réduisant sa poly-ubiquitination et par conséquent sa dégradation protéasomale. L'OGT, de par son activité, favorise donc la stabilité de FASN. L'inhibition de l'OGT réduit significativement l'expression protéique de FASN. Inversement, l'inhibition de FASN diminue significativement l'expression protéique et l'activité de l'OGT. Ces perturbations résultent en une dérégulation du cycle cellulaire et une réduction de la viabilité des cellules HepG2.Par diverses approches, nous avons dans un premier temps cherché à déterminer quels sites de O-GlcNAcylation de FASN étaient impliqués dans sa régulation. Dans un second temps, le but a été d'identifier les domaines d'interactions respectifs du complexe FASN-OGT. Nos résultats indiquent que les niveaux de O-GlcNAcylation régulent la synthèse d'acides gras des cellules HepG2. Le site T980 de FASN apparait comme un site majeur de O-GlcNAcylation régulant nombreuses de ses propriétés : localisation, dimérisation, activité et protéostase. La modification de ce site soutient son caractère pro-oncogénique en promouvant la survie, la prolifération et la progression du cycle cellulaire de la lignée Hep3B. Enfin, FASN et OGT interagissent préférentiellement via leur partie N-terminal respective.Ainsi, cibler le site T980 de FASN ou l'interaction FASN-OGT pourrait constituer une voie thérapeutique intéressante.