Diabetes is a major risk factor for the development of cardiovascular disease with a higher incidence of myocardial infarction. This study explores the role of metformin, a first-line antihyperglycemic agent, in postinfarction fibrotic and inflammatory remodeling in mice. Three-month-old C57BI/6J mice were submitted to 30 min cardiac ischemia followed by reperfusion for 14 days. Intraperitoneal treatment with metformin (5 mg/kg) was initiated 15 min after the onset of reperfusion and maintained for 14 days. Real-time PCR was used to determine the levels of COL3A1, αSMA, CD68, TNF-α and IL-6. Increased collagen deposition and infiltration of macrophages in heart tissues are associated with upregulation of the inflammation-associated genes in mice after 14 days of reperfusion. Metformin treatment markedly reduced postinfarction fibrotic remodeling and CD68-positive cell population in mice. Moreover, metformin resulted in reduced expression of COL3A1, αSMA and CD68 after 14 days of reperfusion. Taken together, these results open new perspectives for the use of metformin as a drug that counteracts adverse myocardial fibroticand inflammatory remodeling after MI.

This study was aimed to investigate nitric oxide-dependent mechanisms of L-ornithine-L-aspartate (LOLA) action in acute toxic liver injury in rats. Acute hepatitis was induced in Wistar rats using 50% oil solution of tetrachloromethane (CCl4) intragastrically (2 g/kg) twice in a 24 hour interval. Intraperitoneal treatment with LOLA (200 mg/kg) was started 6 hours after the second CCl4 administration and maintained for 3 consecutive days. L-N omega-Nitroarginine Methyl Ester (L-NAME) was used intraperitoneally (10 mg/kg). In CCl4-induced hepatitis, LOLA restores the structure of hepatocytes and prevents aminotransferases, alkaline phosphatase and gamma-glutamyl transferase elevation. It decreases total bilirubin concentration but does not affect increased cholesterol level. LOLA augments urea concentration, total protein level in blood and liver as well as serum and liver content of nitrite anions. LOLA enhances activity of catalase, glutathione S-transferase, manganese superoxide dismutase, increases reduced glutathione level and total antioxidant capacity and decreases thiobarbituric acid reactive substances level. The concomitant use of L-NAME inhibits the action of LOLA to enhance nitrite anions synthesis both in serum and liver, to delay the recovery of hepatocytes, to counteract LOLA effect against blood total protein reduction, to prevent the decline in aminotransferases, alkaline phosphatase,, gamma-glutamyl transferase and glutathione S-transferase activity and to reduce catalase activity and reduced glutathione level. Therefore, in CCl4-induced hepatitis, LOLA effectively prevents cytolysis and cholestasis, improves liver metabolism and protects against oxidative stress. Partially, these changes occur in nitric oxide-mediated mechanism since the use of L-NAME declines most of LOLA effects.

Актуальність. Діабетична кардіоміопатія є провідною причиною смертності при цукровому діабеті (ЦД) 2-го типу. Однією з основних патоморфологічних ознак розвитку діабетичної кардіоміопатії розглядається гіпертрофія кардіоміоцитів. Метформін, засіб вибору першої лінії для лікування ЦД 2-го типу, окрім антигіперглікемізуючих, викликає кардіопротективні ефекти. Проте механізм дії препарату в кардіоміоцитах вивчений недостатньо. Мета. Вивчення ролі експресії гена Foxo1 у механізмі антигіпертрофічної дії метформіну в кардіоміоцитах. Матеріали та методи. Н9С2 клітини були трансфектовані за допомогою siRNA Foxo1 та siRNA negative control. Клітини були депривовані у 0% медіумі протягом 24 годин, за 30 хвилин до стресу проліковані метформіном (5 mM) і поміщені у гіпоксичний бокс на 16 годин із подальшою реоксигенацією протягом чотирьох годин. Площі клітин визначені за допомогою програми ImageJ. Ефективність трансфекції підтверджено за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі. Результати. При нормальному функціонуванні гена Fохо1 метформін проявляє виражену антигіпертрофічну дію в умовах гіпоксії. Проте блокування експресії Fохо1 позбавляє препарат цього ефекту і викликає гіпертрофію Н9С2 клітин у всіх умовах експерименту. Висновки. Виражена гіпертрофічна відповідь у групі клітин, трансфектованих за допомогою siRNA Foxo1, які культивувалися в умовах гіпоксії і були проліковані метформіном, може бути результатом одного з механізмів: а) метформін запобігає збільшенню розмірів клітин через Fохо1-залежний механізм, тому блокування гена Fохо1 призводить до втрати препаратом антигіпертрофічного ефекту; б) метформін захищає від гіпоксії незалежно від Fохо1-шляху, тому виражена гіпертрофія лікованих метформіном клітин, інкубованих у гіпоксії, є наслідком гальмування експресії Fохо1, що є потужним гіпертрофічним стимулом. Отже, з’ясування кардіопротективного механізму дії метформіну залишається надзвичайно актуальним питанням і потребує подальшого вивчення.

Introduction. Due to neuropathy in diabetic patients, the dysfunction of the autonomic nervous system occurs, and cardiac activity undergone excess sympathetic stimulation which is named cardiac autonomic neuropathy. Patients with cardiac autonomic neuropathy are at higher risk of left ventricular hypertrophy and are predisposed to cardiovascular events. It was established that metformin, a first-line agent for the initial pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus, poses significant cardioprotective effects. Nevertheless, its activity in the myocardium, subjecting the increased sympathetic tone, remains poorly investigated. The aim of the study – to explore the effects of metformin on cardiac remodeling after prolonged isoproterenol administration at a low dose. Research Methods. To induce cardiomyopathy, Wistar rats were injected intraperitoneally with isoproterenol (Iso – 5 mg/kg) in the continuous presence of metformin (М – 100 mg/kg) or vehicle only for 7 consecutive days. Tissue samples were stained with Hematoxylin&Eosin using standard method. The serum level of brain natriuretic peptide was estimated using the Rat BNP ELISA Kit. Statistical comparison of multiple groups was performed by one-way ANOVA followed by Bonferroni Test using GraphPad Prism version 5.00. Results and Discussion. The results of investigation demonstrate that metformin treatment significantly aboli­shed cardiac hypertrophy in rats induced by isoproterenol administration at the daily dose 5 mg/kg for 7 days. Anti­hypertrophic effect of the drug was confirmed by its ability to diminish the serum level of brain natriuretic peptide. Structural fibrotic reorganization was prevented as well. Conclusions. Metformin exerts cardioprotection after prolonged isoproterenol administration at a low dose preventing hypertrophic and fibrotic remodeling and fetal genes reprogramming. Thus, it might be a potential tool in the prevention of cardiac remodeling in patients with sympathetic overactivity.