Foot‐and‐mouth disease (FMD) affects the livestock industry and socioeconomic sustainability of many African countries. The success of FMD control programs in Africa depends largely on understanding the dynamics of FMD virus (FMDV) spread. In light of the recent outbreaks of FMD that affected the North‐Western African countries in 2018 and 2019, we investigated the evolutionary phylodynamics of the causative serotype O viral strains all belonging to the East‐Africa 3 topotype (O/EA‐3). We analyzed a total of 489 sequences encoding the FMDV VP1 genome region generated from samples collected from 25 African and Western Asian countries between 1974 and 2019. Using Bayesian evolutionary models on genomic and epidemiological data, we inferred the routes of introduction and migration of the FMDV O/EA‐3 topotype at the inter‐regional scale. We inferred a mean substitution rate of 6.64 × 10⁻³ nt/site/year and we predicted that the most recent common ancestor for our panel of samples circulated between February 1967 and November 1973 in Yemen, likely reflecting the epidemiological situation in under sampled cattle‐exporting East African countries. Our study also reinforces the role previously described of Sudan and South Sudan as a frequent source of FMDVs spread. In particular, we identified two transboundary routes of O/EA‐3 diffusion: the first from Sudan to North‐East Africa, and from the latter into Israel and Palestine AT; a second from Sudan to Nigeria, Cameroon, and from there to further into West and North‐West Africa. This study highlights the necessity to reinforce surveillance at an inter‐regional scale in Africa and Western Asia, in particular along the identified migration routes for the implementation of efficient control measures in the fight against FMD.

Etude des interactions entre la protéine nonstructurale 1 du virus de la dengue et les lipoprotéines de haute densité humaines : caractérisation moléculaire et fonctionnelle d'un complexe bioactif impliqué dans la pathogenèse de la dengue: La dengue est une épidémie virale mondiale affectant des millions de personnes chaque année. Les patients infectés par le virus de la dengue souffrent le plus souvent d'un syndrome grippal, pouvant évoluer pour un nombre limité d'entre eux vers une fièvre hémorragique sévère accompagnée de fuites plasmatiques. Les déterminants de l'évolution vers la forme sévère de la maladie sont peu connus à ce jour, bien que l'implication de certains facteurs, viraux ou cliniques, soient actuellement en cours d'exploration. L'implication de la protéine NS1 (non structural 1) du virus de la dengue est notamment poursuivie par notre équipe afin d'élucider le rôle majeur joué par cette toxine virale sécrétée par les cellules infectées. Cet effecteur viral soluble est retrouvé dans le sang des patients en grande quantité et présente des actions délétères puissantes, puisque la protéine NS1 est capable de potentialiser l'infection à l'échelle cellulaire et de provoquer une inflammation exacerbée et des fuites plasmatiques à l échelle de l'organisme. Notre équipe a démontré précédemment que la NS1 est sécrétée sous la forme d'une lipoprotéine de haute densité (HDL) atypique dans le sang des patients. De plus, l'équipe a observé que la protéine virale est capable de s'associer avec les HDL pour former un complexe NS1-HDL (NS1Cplx). Le premier objectif de ma thèse a donc été de caractériser l'organisation du complexe NS1-HDL par des approches structurales et biophysiques. J'ai notamment réalisé l'étude biophysique de l'association NS1-HDL et démontré que les deux partenaires interagissent avec une affinité nanomolaire, cette association s'accompagnant d'une transition oligomérique pour la protéine NS1, accrochée à la surface des HDLs sous forme dimérique. Ces résultats, ainsi que l'étude crystallographique de la protéine NS1 présentée dans ce travail soulignent la grande plasticité de cette toxine virale. Le second objectif de ma thèse a été de définir l'action du complexe NS1-HDL et sa contribution à la pathogénie de la dengue. J'ai ainsi observé que le complexe NS1-HDL, et non la protéine NS1 seule, promeut la réplication du virus de la dengue dans une lignée hépatocytaire. J'ai également mis à jour une production cytokinique induite par la présence du complexe NS1-HDL chez des macrophages primaires humains, le profil cytokinique induit par le complexe étant similaire à celui présent chez les patients infectés par le virus de la dengue. Le dernier objectif de ma thèse a été d'explorer les déterminants du complexe NS1-HDL qui mènent à sa formation. J'ai dans un premier temps exploré par des essais biophysiques l'affinité de NS1 pour la phase lipidique des HDLs et déterminé le rôle majeur du POPC dans l'association du complexe. Des expériences de mutagenèse dirigée ont par ailleurs été initiées en vue d'identifier les résidus de la protéine NS1 impliqués dans les interactions entre NS1 et les HDL endogènes. En résumé, ce travail apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes d'action de la toxine virale au sein de l'organisme infecté infecté par le virus de la dengue.