Background/Objectives: Malaria is a tropical disease mainly caused by Plasmodium falciparum and represents a global public health problem, with over 200 million cases and 500 thousand deaths reported worldwide. Considering its treatment limitations, it is essential to develop new compounds against malaria. In this context, acridine derivatives are privileged structures. Methods: Thus, new spiroacridines containing N-acylhydrazone (AMTAC) and N-phenylacetamide (ACMD) were synthesized and evaluated in malaria and cytotoxicity assays, as well as in silico studies. Results: As a result, five spiroacridines showed inhibitory activity over 70% against the P. falciparum 3D7-GFP strain at 10 μM, along with an IC₅₀ range of 2–4 μM. After a brief Structure–Activity Relationship (SAR) analysis, it was observed that the spiroacridine structure must be associated with the hydrazone moiety to successfully inhibit parasite growth. In addition, these molecules presented promising resistance profile, with selectivity for the parasite. After computational studies, spiroacridines showed better affinity with dihydrofolate reductase (DHFR), overcoming the quadruple mutant resistance to pyrimethamine, with more stability in complex with the enzyme. Conclusions: Therefore, the potential of spiroacridines against malaria, with moderate resistance and selectivity profile, as well as DHFR inhibition greater than pyrimethamine, was confirmed.

A análise in silico ajuda a prever características farmacológicas e toxicológicas, incluindo parâmetros ecotoxicológicos. Essa abordagem também contribui para minimizar o uso de animais de laboratório nos testes in vitro, o que é uma preocupação ética importante na pesquisa. Os fenilacrilatos, segundo a análise do admetSAR©, não apresentaram potencial mutagênico AMES, nem cancerígeno, nem genotóxico e nem teratogênico teóricos. Foram classificados na categoria II de toxicidade oral aguda, e ‘não carcinogênicos’ quanto a classe III de carcinogenicidade. Além disso, foram rotulados teoricamente como ‘prontamente biodegradáveis’, indicando uma rápida decomposição em condições ambientais específicas, minimizando possíveis danos ao ecossistema. A avaliação da citotoxicidade in vitro de moléculas sintéticas frente a eritrócitos humanos é de suma importância no desenvolvimento de medicamentos, visando garantir a segurança e eficácia para uso humano, atenuando o risco para o paciente e cumprindo os requisitos regulatórios a fim de seguir para a etapa dos testes clínicos. Os resultados indicaram que AL-10 não apresentou atividade hemolítica em hemácias humanas. Embora AL-09 e AL-10 não tenham oferecido proteção anti-hemolítica, AL-09 demonstrou potencial hemolítico nas duas concentrações mais altas do ensaio citotóxico, 300 e 400 μg/mL. O isômero dissubstituído com cloro na posição ‘orto-orto’, apresentou Concentração Lítica Mínima (CLM) de 400 μg/mL para os tipos sanguíneos A e O, causando lise de mais de 50% dos eritrócitos. A avaliação cuidadosa da toxicidade é indispensável para garantir que os benefícios de um novo fármaco superem seus possíveis riscos, assegurando o melhor resultado para o paciente.

A busca por agentes anti-inflamatórios mais eficazes é imprescindível devido aos elevados efeitos colaterais associados aos fármacos atualmente utilizados para a inflamção. Nesse contexto, os produtos naturais surgem como fontes terapêuticas promissoras. Estudos in silico, como a ancoragem molecular, têm contribuído para a descoberta de novos compostos bioativos, a exemplo da sakuranetina, isolada pela primeira vez da espécie Varronia globosa Jacq. (Maria-preta), conhecida por suas propriedades espasmolíticas, anticancerígenas e anti-inflamatórias. O estudo objetivou avaliar o composto isolado através de métodos cromatográficos e espectroscópicos, assim como analisar seu perfil farmacodinâmico para doenças inflamatórias relevantes, os parâmetros farmacocinéticos e as propriedades de drug-likeness. O extrato etanólico bruto do caule foi particionado nas fases hexânica, clorofórmica, acetato de etila e metanol. A partir da fase acetato de etila foi possível isolar o KGV8, identificado por técnicas espectroscópicas. Os estudos farmacodinâmicos foram realizados in silico, utilizando o ancoramento molecular e os perfis farmacocinéticos por ferramentas computacionais. Desse modo, o KGV8, identificado como a flavanona 4’,5-dihidroxi-7-metoxiflavanona (Sakuranetina), apresentou maior afinidade pelos alvos inflamatórios mPGES-1, PDE4-β e DHODH, pois o complexo KGV8-alvo inflamatório formado foi mais estável e demonstrou uma menor energia de ligação, o que não foi visualizado com as estruturas enzimáticas de PGHS-2 e iNOS. Ademais, o composto isolado exibiu perfil farmacocinético adequado para canditados a fármacos. Portanto, a Sakuranetina se apresenta como uma potencial molécula para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-inflamatórios, com alta afinidade para inibição de alvos de doenças inflamatórias e relevantes paramêtros farmacocinéticos e de drug-likeness. No entanto, modelos experimentais de dinâmica molecular, in vitro e in vivo são necessários para consolidação dos resultados.