Zebrafish (Danio rerio) is an excellent model to study a wide diversity of human cancers. In this review, we provide an overview of the genetic and reverse genetic toolbox allowing the generation of zebrafish lines that develop tumors. The large spectrum of genetic tools enables the engineering of zebrafish lines harboring precise genetic alterations found in human patients, the generation of zebrafish carrying somatic or germline inheritable mutations or zebrafish showing conditional expression of the oncogenic mutations. Comparative transcriptomics demonstrate that many of the zebrafish tumors share molecular signatures similar to those found in human cancers. Thus, zebrafish cancer models provide a unique in vivo platform to investigate cancer initiation and progression at the molecular and cellular levels, to identify novel genes involved in tumorigenesis as well as to contemplate new therapeutic strategies.

Polycomb repressive complex 2 (PRC2) mediates histone H3K27me3 methylation and the stable transcriptional repression of a number of gene expression programs involved in the control of cellular identity during development and differentiation. Here, we report on the generation and on the characterization of a zebrafish line harboring a null allele of eed, a gene coding for an essential component of the PRC2. Homozygous eed-deficient mutants present a normal body plan development but display strong defects at the level of the digestive organs, such as reduced size of the pancreas, hepatic steatosis, and a loss of the intestinal structures, to die finally at around 10–12 days post fertilization. In addition, we found that PRC2 loss of function impairs neuronal differentiation in very specific and discrete areas of the brain and increases larval activity in locomotor assays. Our work highlights that zebrafish is a suited model to study human pathologies associated with PRC2 loss of function and H3K27me3 decrease.

Polycomb group (PcG) proteins are highly conserved proteins assembled into two major types of complexes, PRC1 and PRC2, involved in the epigenetic silencing of a wide range of gene expression programs regulating cell fate and tissue development. The crucial role of PRC1 and PRC2 in the fundamental cellular processes and their involvement in human pathologies such as cancer attracted intense attention over the last few decades. Here, we review recent advancements regarding PRC1 and PRC2 function using the zebrafish model. We point out that the unique characteristics of the zebrafish model provide an exceptional opportunity to increase our knowledge of the role of the PRC1 and PRC2 complexes in tissue development, in the maintenance of organ integrity and in pathology.

The Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) is a chromatin-associated protein complex involved in transcriptional repression of hundreds of genes controlling development and differentiation processes, but also involved in cancer and stem cell biology. Within the canonical PRC1, members of Pc/CBX protein family are responsible for the targeting of the complex to specific gene loci. In mammals, the Pc/CBX protein family is composed of five members generating, through mutual exclusion, different PRC1 complexes with potentially distinct cellular functions. Here, we performed a global analysis of the cbx gene family in 68 teleost species and traced the distribution of the cbx genes through teleost evolution in six fish super-orders. We showed that after the teleost-specific whole genome duplication, cbx4, cbx7 and cbx8 are retained as pairs of ohnologues. In contrast, cbx2 and cbx6 are present as pairs of ohnologues in the genome of several teleost clades but as singletons in others. Furthermore, since zebrafish is a widely used vertebrate model for studying development, we report on the expression of the cbx family members during zebrafish development and in adult tissues. We showed that all cbx genes are ubiquitously expressed with some variations during early development.

La répression Polycomb exerce une régulation transcriptionnelle par deux complexes protéiques distincts, les complexes PRC1 et PRC2. Ce contrôle épigénétique est médié par la marque épigénétique H2AK119ub1 déposée par PRC1 et la marque H3K27me3 catalysée par PRC2. Découvert d'abord chez la drosophile, les deux complexes ont été conservés et se sont diversifiés au cours de l'évolution. Une multiplication du nombre de protéines de la famille Polycomb est observée chez les vertébrés. Ces protéines peuvent moduler l'action des complexes et participer au recrutement sur des cibles génomiques spécifiques. La répression Polycomb applique une régulation négative sur de nombreux gènes impliqués dans des grands processus biologiques mais aussi dans l'apparition et la progression de tumeurs. Cette étude s'intéresse donc au rôle de la répression Polycomb dans le développement et dans le cancer, sur le modèle poisson zèbre.Les gènes cbx sont conservés chez les vertébrés et plus particulièrement chez les téléostéens. Les gènes cbx sont tous exprimés au cours du développement et au stade adulte chez le poisson zèbre, avec des profil d'expression similaire, même si on dénote quelques différences. Si il y a donc des redondances fonctionnelles, il semble exister des spécificités fonctionnelles. L'histoire évolutive de Ezh1 et Ezh2 a été étudiée par des analyses in silico, et Ezh1 semble être le fruit d'une duplication de Ezh2. L'expression de ezh2 et ezh1 est inversement proportionnelle au cours du développement. Une étude fonctionnelle de Ezh2 et Ezh1 révèle que la compensation de la perte de fonction de Ezh2 par Ezh1 est minime. L'activité totale du complexe PRC2 dans le développement du poisson zèbre a été analysé par la génération d'un nouveau mutant eed. La mutation est létale autour de 11 jpf en raison d'altérations importantes du système digestif. La perte de la marque H3K27me3 altère la différenciation des cellules neurales. Les larves eed-/- reproduisent le paysage épigénétique observé dans certains cancers dont l'activité PRC2 est inhibée.. La lignée mutante pour eed est donc un modèle pertinent pour l'étude de cancers impliquants la répression Polycomb, et notamment les DIPGs.Enfin, deux revues de littérature ont été écrites, afin de rassembler les connaissances actuelles sur les expérimentations de transplantations de cellules cancéreuses chez le poisson zèbre, ainsi que l'utilisation de l'ingénierie génétique dans la modélisation de cancers sur le modèle poisson zèbre.