Cancer management has undergone significant improvements, which led to increased long-term survival rates among cancer patients. Radiotherapy (RT) has an important role in the treatment of thoracic tumors, including breast, lung, and esophageal cancer, or Hodgkin's lymphoma. RT aims to kill tumor cells; however, it may have deleterious side effects on the surrounding normal tissues. The syndrome of unwanted cardiovascular adverse effects of thoracic RT is termed radiation-induced heart disease (RIHD), and the risk of developing RIHD is a critical concern in current oncology practice. Premature ischemic heart disease, cardiomyopathy, heart failure, valve abnormalities, and electrical conduct defects are common forms of RIHD. The underlying mechanisms of RIHD are still not entirely clear, and specific therapeutic interventions are missing. In this review, we focus on the molecular pathomechanisms of acute and chronic RIHD and propose preventive measures and possible pharmacological strategies to minimize the burden of RIHD.

Radiation-induced heart disease (RIHD) is a potential late side-effect of thoracic radiotherapy resulting in left ventricular hypertrophy (LVH) and fibrosis due to a complex pathomechanism leading to heart failure. Angiotensin-II receptor blockers (ARBs), including losartan, are frequently used to control heart failure of various etiologies. Preclinical evidence is lacking on the anti-remodeling effects of ARBs in RIHD, while the results of clinical studies are controversial. We aimed at investigating the effects of losartan in a rat model of RIHD. Male Sprague-Dawley rats were studied in three groups: (1) control, (2) radiotherapy (RT) only, (3) RT treated with losartan (per os 10 mg/kg/day), and were followed for 1, 3, or 15 weeks. At 15 weeks post-irradiation, losartan alleviated the echocardiographic and histological signs of LVH and fibrosis and reduced the overexpression of chymase, connective tissue growth factor, and transforming growth factor-beta in the myocardium measured by qPCR; likewise, the level of the SMAD2/3 protein determined by Western blot decreased. In both RT groups, the pro-survival phospho-AKT/AKT and the phospho-ERK1,2/ERK1,2 ratios were increased at week 15. The antiremodeling effects of losartan seem to be associated with the repression of chymase and several elements of the TGF-β/SMAD signaling pathway in our RIHD model.

Despite the effectiveness of doxorubicin (DOXO) as a chemotherapeutic agent, dose-dependent development of chronic cardiotoxicity limits its application. The angiotensin-II receptor blocker losartan is commonly used to treat cardiac remodeling of various etiologies. The beta-3 adrenergic receptor agonist mirabegron was reported to improve chronic heart failure. Here we investigated the effects of losartan, mirabegron and their combination on the development of DOXO-induced chronic cardiotoxicity. Male Wistar rats were divided into five groups: (i) control; (ii) DOXO-only; (iii) losartan-treated DOXO; (iv) mirabegron-treated DOXO; (v) losartan plus mirabegron-treated DOXO groups. The treatments started 5 weeks after DOXO administration. At week 8, echocardiography was performed. At week 9, left ventricles were prepared for histology, qRT-PCR, and Western blot measurements. Losartan improved diastolic but not systolic dysfunction and ameliorated SERCA2a repression in our DOXO-induced cardiotoxicity model. The DOXO-induced overexpression of Il1 and Il6 was markedly decreased by losartan and mirabegron. Mirabegron and the combination treatment improved systolic and diastolic dysfunction and significantly decreased overexpression of Smad2 and Smad3 in our DOXO-induced cardiotoxicity model. Only mirabegron reduced DOXO-induced cardiac fibrosis significantly. Mirabegron and its combination with losartan seem to be promising therapeutic tools against DOXO-induced chronic cardiotoxicity.

A radiogén szívkárosodás (radiation-induced heart disease, RIHD) a mellkasi besugárzás lehetséges késői mellékhatása, mely végül összetett pathomechanizmusán keresztül bal kamrai hipertrófiához (left ventricular hypertrophy, LVH) és fibrózishoz vezet, és végül szívelégtelenség (heart failure, HF) alakul ki. A mikroRNS-212 (miR-212) a patológiás LVH kialakulásának fontos regulátora, mely a forkhead box O3 (FOXO3)- mediálta jelúton fejti ki hatását a nyomás- indukálta szívelégtelenségben. Az angiotenzin-II receptor blokkolók (angiotensin-II receptor blockers, ARBs) (pl. losartan) a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére gyakran használt gyógyszerek. Az ARB-k átépülést gátló hatásáról szóló preklinikai bizonyítékok hiányosak, a klinikai kutatások pedig ellentmondóak. Ezek alapján célkitűzésünk volt i) felállítani egy patkány modellt az RIHD akut, korai és késői krónikus fázisának modellezésére, ii) megvizsgálni a miR-212 és iii) a kiválasztott targetjének, a FOXO3-nak a lehetséges szerepét az RIHD kifejlődésében, iv) és megvizsgálni a losartan hatását RIHD-s patkány modellünkben. Kísérleteinkben az RIHD kifejlődését Sprague-Dawley patkányokban szelektív szívbesugárzással (50 Gy) váltottuk ki. A modellbeállítási kísérletünkben a szív morfológiájának és funkciójának megítélésére transztorakális echokardiográfiát végeztünk 1, 3 és 19 héttel a szelektív szívbesugárzást követően. A követési idők végén qRT-PCR méréseket végeztünk a miR-212 és Foxo3 génexpresszió változásának vizsgálatára. A FOXO3 és foszfo-FOXO3 (pFOXO3) kardiális expresszióját Western blot technikával fehérje szinten is megvizsgáltuk 19 hét után. A diasztolés diszfunkció (diastolic dysfunction, DD) minden követési idő esetében kialakult az RIHD talaján. Három héttel a besugárzás után enyhe hipertrófia fejlődött ki, 19 hét után pedig kifejezett LVH-t és intersticiális fibrózist figyeltünk meg. Az RIHD modellünkben 3 és 19 hét után a miR-212 overexpressziója volt látható, a Foxo3 repressziója pedig mRNS szinten csak 19 hét után volt megfigyelhető. Ezzel ellentétben a besugárzás után 19 héttel a totál FOXO3 fehérje szinten nem mutatott csökkenést. Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a miR-212 hatását az LVH kifejlődésére FOXO3-független jelutakon keresztül fejti ki RIHD-ban. A kezelési modellünkben hím Sprague-Dawley patkányokat három csoportba osztottunk: 1) kontroll, 2) besugárzott, 3) besugárzott és losartannal kezelt (per os 10 mg/kg/nap), és 1, 3, ill. 15 hétig követtük nyomon. 15 héttel a besugárzás után az LVH és fibrózis echokardiográfiás és szövettani jeleit a losartanos kezelés mérsékelte, ill. csökkentette a kimáz (Cma), a kötőszöveti növekedési faktor (Ctgf), a transzformáló növekedési faktor-béta (Tgfb) bal kamrai overexpresszióját is. Ehhez hasonlóan a Western blottal mért SMAD2/3 fehérje szintje is csökkent a losartanos kezelés hatására. Mindkét besugárzott csoportban emelkedett a túléléssel kapcsolatos foszfo-AKT/AKT és foszfo-ERK1,2/ERK1,2 arány 15 hét után. A losartan kardiális átépülést gátló hatása feltehetőleg a kimáz overexpressziójának, ill. a TGF-β/SMAD2/3 jelút egyes elemeinek a gátlásán keresztül valósulhat meg RIHD modellünkben.