This review focuses on the added value provided by a research strategy applying metabolomics analyses to assess phenotypic flexibility in response to different nutritional challenge tests in the framework of metabolic clinical studies. We discuss findings related to the Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) and to mixed meals with varying fat contents and food matrix complexities. Overall, the use of challenge tests combined with metabolomics revealed subtle metabolic dysregulations exacerbated during the postprandial period when comparing healthy and at cardiometabolic risk subjects. In healthy subjects, consistent postprandial metabolic shifts driven by insulin action were reported (e.g., a switch from lipid to glucose oxidation for energy fueling) with similarities between OGTT and mixed meals, especially during the first hours following meal ingestion while differences appeared in a wider timeframe. In populations with expected reduced phenotypic flexibility, often associated with increased cardiometabolic risk, a blunted response on most key postprandial pathways was reported. We also discuss the most suitable statistical tools to analyze the dynamic alterations of the postprandial metabolome while accounting for complexity in study designs and data structure. Overall, the in-depth characterization of the postprandial metabolism and associated phenotypic flexibility appears highly promising for a better understanding of the onset of cardiometabolic diseases.

Western dietary patterns, characterized by high intakes of red and processed meat, saturated fat, and refined carbohydrates, contribute substantially to the global burden of cardiometabolic disease...

Dans le cadre d'une transition vers une alimentation plus durable, la moindre consommation des sources de protéines animales au profit des sources de protéines végétales (i.e. végétalisation protéique) est encouragée afin de limiter l'impact environnemental des systèmes alimentaires, mais aussi pour améliorer la santé humaine. En effet, la végétalisation protéique est associée à une diminution du risque cardiométabolique à l'échelle populationnelle. Cependant, les données issues des études interventionnelles sont moins tranchées, et peu d'entre elles ont été conçues pour évaluer les effets d'une végétalisation protéique diversifiée et conduite de façon contrôlée. Par ailleurs, les mécanismes sous-tendant ces effets sont encore largement méconnus.Dans ce contexte, cette thèse visait à caractériser et mieux comprendre les réorientations métaboliques induites par la végétalisation protéique, afin d'apporter des éléments mécanistiques explicatifs des effets attendus de cette transition nutritionnelle sur la santé cardiométabolique. Pour ce faire, nous avons adopté une stratégie de recherche translationnelle combinant : 1) une étude préclinique sur rongeurs, testant les effets d'une exposition prolongée (4 mois) à des isolats protéiques d'origine purement animale (100% lait) ou végétale (50% blé - 50% pois), dans le cadre de régimes normo- ou hyper-lipidiques mimant les effets des régimes de type occidentaux ; 2) une étude clinique dans une population à risque cardiométabolique, testant les effets d'une exposition modérée (1 mois) mais fortement contrôlée à un régime flexitarien caractérisé par une végétalisation protéique notable (2/3 de protéines végétales) et diversifiée dans ses sources, comparativement à un régime contrôle prédominant en protéines animales, proche de la situation moyenne observée actuellement dans les pays occidentaux (1/3 de protéines végétales). Dans ces études, nous avons combiné différentes approches méthodologiques apportant des informations complémentaires aux échelles anatomiques (plasma, organes, corps entier), des processus considérés (molécules, voies métaboliques, fonctions) et de l'état physiopathologique (état post-absorptif ou postprandial, en santé ou à risque), avec un focus spécifique sur les approches « omiques » et isotopiques en abondances enrichies ou naturelles.La substitution des protéines animales par des protéines végétales dans l'étude préclinique a eu des effets bénéfiques marqués sur l'homéostasie glucidique et le métabolisme lipidique (moindre accumulation de lipides hépatiques par lipogenèse). A contrario, la végétalisation protéique plus modérée et courte conduite dans le cadre de régimes complets et équilibrés chez l'Homme n'a induit que de faibles changements dans le phénotype clinique des individus. La synthèse protéique était maintenue quel que soit le niveau de végétalisation protéique, grâce à des remaniements du métabolisme des acides aminés avec davantage de transaminations et une plus grande contribution de l'oxydation des glucides et des lipides à la synthèse d'acides aminés non indispensables. L'investigation détaillée du métabolome plasmatique chez l'homme a en outre permis de mettre en évidence d'autres adaptations métaboliques associées à la végétalisation protéique, liées notamment aux métabolismes des acides aminés et des lipides et à l'activité du microbiote intestinal. Dans l'ensemble, grâce à la combinaison des approches utilisées, ces travaux de thèse ont permis de mettre en évidence de nombreuses réorientations métaboliques associées à la végétalisation protéique, dont certaines pourraient contribuer à une diminution du risque cardiométabolique. Les réorientations métaboliques identifiées ici devront être vérifiées lors d'études ultérieures, et leur association avec le risque cardiométabolique reste encore à confirmer.