Glioblastoma is an unmet clinical need. Local treatment strategies offer advantages, such as the possibility to bypass the blood–brain barrier, achieving high drug concentrations at the glioblastoma site, and consequently reducing systemic toxicity. In this study, we evaluated the feasibility of using hyaluronic acid (HA) for the local treatment of glioblastoma. HA was conjugated to doxorubicin (DOX) with distinct bio-responsive linkers (direct amide conjugation HA-NH-DOX), direct hydrazone conjugation (HA-Hz-DOX), and adipic hydrazone (HA-AdpHz-DOX). All HA-DOX conjugates displayed a small size (less than 30 nm), suitable for brain diffusion. HA-Hz-DOX showed the best performance in killing GBM cells in both 2D and 3D in vitro models and displayed superior activity in a subcutaneous GL261 tumor model in vivo compared to free DOX and other HA-DOX conjugates. Altogether, these results demonstrate the feasibility of HA as a polymeric platform for the local treatment of glioblastoma and the importance of rationally designing conjugates.

Innovative Approaches Using Nanoparticle Aerosolization to Treat Peritoneal Carcinomatosis: La chimiothérapie intrapéritonéale sous pression en aérosol (PIPAC) représente une option thérapeutique sûre et répétable pour le traitement des carcinoses péritonéales (CP) non résécables. Cependant, son efficacité est limitée par la clairance rapide des médicaments depuis le péritoine et par la toxicité locale. Les nanomédicaments améliorent l’efficacité de l’administration locorégionale, car ils permettent de prolonger le temps de résidence dans la cavité péritonéale tout en ciblant les cellules tumorales, conduisant ainsi à un meilleur rapport toxicité/efficacité. Toutefois, la conception, la caractérisation physico-chimique et la validation préclinique d’un nouveau nanomédicament constituent un parcours de transition complexe et jalonné de défis. Un facteur critique déterminant la possibilité pour une formulation nanoparticulaire de progresser vers les applications précliniques et cliniques est le scale-up. En effet, ce processus peut provoquer des modifications des propriétés de la formulation. Dans ce contexte, la présente thèse se concentre sur la production microfluidique et les études précliniques in vitro et in vivo de nanoparticules d’acide hyaluronique-polyarginine (HA-Parg NPs) et de vésicules hybrides biomimétiques destinées à l’administration intrapéritonéale par aérosolisation (PIPAC) pour le traitement de la CP. Les HA-Parg NPs développées se sont révélées être des systèmes stables et biocompatibles capables d’associer le DACHPt ou la doxorubicine, permettant un ciblage spécifique des cellules tumorales grâce à la capacité de l’acide hyaluronique à se lier au récepteur transmembranaire CD44, surexprimé par les cellules cancéreuses ovariennes et colorectales. La production microfluidique a permis une augmentation dix fois supérieure du rendement des HA-Parg NPs tout en maintenant leur reproductibilité et stabilité par rapport aux méthodes à l’échelle laboratoire. Il est à noter que l’aérosolisation n’a pas altéré les propriétés physico-chimiques et biologiques des NPs chargées en DACHPt, confirmant leur aptitude à l’administration PIPAC. La production de vésicules hybrides biomimétiques par microfluidique (Hµs) a permis la rétention des protéines et lipides fonctionnels, contrairement à la méthode de co-extrusion, où ces composants étaient perdus. Les Hµs ont démontré un ciblage homotypique renforcé envers les cellules murines de cancer colorectal (CT26). Les études de biocompatibilité des Hµs réalisées sur des myoblastes sains en 2D et sur des organoïdes colorectaux murins en 3D ont mis en évidence le comportement inerte de ce nanosystème envers les cellules saines. Les études pharmacocinétiques précliniques in vivo, menées sur un modèle murin syngénique de CP d’origine ovarienne, ont montré que l’administration PIPAC des DACHPt NPs prolongeait la rétention du platine dans les nodules tumoraux péritonéaux comparée à l’administration intraveineuse (IV) (rapport du mean residence time PIPAC/IV : 1,76), tout en préservant les organes intrapéritonéaux. Dans l’étude d’efficacité menée sur le même modèle, les DACHPt NPs ont présenté une efficacité anticancéreuse comparable à celle de l’oxaliplatine. Cette étude a démontré que les NPs développées sont capables d’induire la même activité anticancéreuse que le médicament cliniquement approuvé, tout en réduisant les effets secondaires. Dans un modèle murin syngénique de CP d’origine colorectale, l’administration PIPAC des DACHPt NPs a conduit à une amélioration de la survie globale (29,5 jours contre 22,5 jours pour les DACHPt NPs et l’oxaliplatine, respectivement). Sur ce dernier modèle syngénique, les DACHPt NPs ont contribué à moduler le microenvironnement immunitaire tumoral en réduisant le pourcentage de granulocytes et en augmentant la proportion de lymphocytes T CD8. Dans l’ensemble, ces résultats ouvrent la voie à des études futures sur des modèles animaux de CP de plus grande taille, ainsi qu’à des approches combinant chimiothérapie et immunothérapie.