Immunotherapy with chimeric antigen receptor-engineered T cells (CAR-T) has revolutionized the treatment landscape of relapsed/refractory B-cell malignancies. Nonetheless, the use of autologous T cells has certain limitations, including the variable quality and quantity of collected effector T cells, extended time of cell processing, limited number of available CAR cells, toxicities, and a high cost. Thanks to their powerful cytotoxic capabilities, with proven antitumor effects in both haploidentical hematopoietic stem cell transplantation and adoptive cell therapy against solid tumors and hematological malignancies, Natural Killer cells could be a promising alternative. Different sources of NK cells can be used, including cellular lines, cord blood, peripheral blood, and induced pluripotent stem cells. Their biggest advantage is the possibility of using them in an allogeneic context without major toxic side effects. However, the majority of the reports on CAR-NK cells concern preclinical or early clinical trials. Indeed, NK cells might be more difficult to engineer, and the optimization and standardization of expansion and transfection protocols need to be defined. Furthermore, their short persistence after infusion is also a major setback. However, with recent advances in manufacturing engineered CAR-NK cells exploiting their cytolytic capacities, antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), and cytokine production, “off-the-shelf” allogeneic CAR-NK cells can provide a great potential in cancer treatments.

A person’s sexual and emotional life is greatly impacted after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). This topic is not addressed very much by patients and caregivers. Physical, endocrine and genital chronic graft versus host disease (cGVHD)-related disorders are multiple and intertwined with psychological disorders. The Francophone Society of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC) has issued recommendations for a better gynecological monitoring of female recipients after allo-HCT. A patient booklet was also offered to patients in the form of questions and answers to facilitate discussions between patients and caregivers and to improve the management of sexual and emotional life after transplant.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente de l’adulte caucasien. Le pronostic, très hétérogène, dépend des anomalies cytogénétiques et moléculaires. Certaines de ces anomalies sont associées à des mécanismes de résistance aux traitements, dont la compréhension est primordiale pour adapter les thérapies. Mon travail de thèse a principalement porté sur l’étude des LLC avec délétion 8p (del8p). Nous avons montré que cette anomalie chromosomique rare, mais récurrente, était non seulement fréquemment associée à d’autres facteurs « classiques » de mauvais pronostic (tels que le caryotype complexe, les anomalies TP53, et le statut IGHV non muté), mais également à des survies globale et sans progression raccourcies, et un risque de transformation en lymphome agressif (Richter). J’ai montré l’implication de la famille des gènes TNFRSF10, récepteurs du ligand TRAIL, dans la grande majorité des patients porteurs de la délétion (91% dans notre cohorte). En utilisant un modèle de lignée cellulaire de LLC (OSU-CLL) que j’ai modifié par CRISPR/Cas9, j’ai montré que TNFRSF10A et TNFRSF10B étaient tous deux fonctionnels dans la LLC, et que la voie TRAIL activée par TNFRSF10B était particulièrement impliqué dans la mort cellulaire induite par la fludarabine, un traitement utilisé dans la LLC. De plus, j’ai montré par des tests d’apoptose induite in vitro que les cellules primaires de LLC del8p perdaient leur capacité à surexprimer TNFRSF10B après exposition à la fludarabine, d’où une réduction significative de la sensibilité à TRAIL. Ces données suggèrent d’une part une efficacité diminuée de la fludarabine chez les patients porteurs d’une del8p, mais également une synergie possible entre la fludarabine et les traitements activateurs de la voie TRAIL en cours de développement qui pourrait être une option thérapeutique. J’ai également participé à un travail ayant permis la caractérisation du profil génétique des leucémies prolymphocytaires B, une forme rare et agressive de LLC, au sein desquelles nous avons montré qu’une stratification du risque selon les anomalies des gènes MYC et TP53 permettait de définir 3 groupes de pronostic très différent. Enfin, je me suis intéressé à l’impact du caryotype complexe et hypercomplexe en tant que facteur pronostique indépendant. Une revue de la littérature a confirmé la réduction des survies globale et sans progression après traitement par fludarabine. Les études plus récentes à propos de l’influence du caryotype complexe sur la survie après traitement ciblé (ibrutinib, vénétoclax…), apparaissent encore contradictoires, et nécessiteront davantage de recul.