Clinical outcome of hyperthermia depends on the achieved target temperature, therefore target conformal heating is essential. Currently, invasive temperature probe measurements are the gold standard for temperature monitoring, however, they only provide limited sparse data. In contrast, magnetic resonance thermometry (MRT) provides unique capabilities to non-invasively measure the 3D-temperature. This study investigates MRT accuracy for MR-hyperthermia hybrid systems located at five European institutions while heating a centric or eccentric target in anthropomorphic phantoms with pelvic and spine structures. Scatter plots, root mean square error (RMSE) and Bland–Altman analysis were used to quantify accuracy of MRT compared to high resistance thermistor probe measurements. For all institutions, a linear relation between MRT and thermistor probes measurements was found with R² (mean ± standard deviation) of 0.97 ± 0.03 and 0.97 ± 0.02, respectively for centric and eccentric heating targets. The RMSE was found to be 0.52 ± 0.31 °C and 0.30 ± 0.20 °C, respectively. The Bland-Altman evaluation showed a mean difference of 0.46 ± 0.20 °C and 0.13 ± 0.08 °C, respectively. This first multi-institutional evaluation of MR-hyperthermia hybrid systems indicates comparable device performance and good agreement between MRT and thermistor probes measurements. This forms the basis to standardize treatments in multi-institution studies of MR-guided hyperthermia and to elucidate thermal dose-effect relations.

We report here the results of the prospective, non-randomized, historically controlled CWS-2002P study in patients ≤ 21 years with localized RMS developed with the aim to improve the long-term outcome by adapting the burden of therapy to risk profile and to investigate the feasibility and relation to the outcome of maintenance therapy (MT) in the high-risk groups. Patients were allocated into low-risk (LR), standard-risk (SR), high-risk (HR), and very high-risk (VHR) groups. Chemotherapy consisted of vincristine (VCR) and dactinomycin (ACTO-D) for all patients with the addition of ifosfamide (IFO) in the SR, HR, and VHR and doxorubicin (DOX) in the HR and VHR groups. Low-dose cyclophosphamide and vinblastine maintenance therapy (MT) over 6 months was recommended in the HR and VHR groups. A total of 444 patients have been included in this analysis. With a median follow-up of 9·6 years (IQR 7·6–10·9) for patients alive, the 5-year EFS and OS for the whole group was 73% (95% CI 69–77) and 80% (95% CI 76–84), respectively. The 5-year EFS by risk group was 100% in the LR, 79% (95% CI 72–84) in the SR, 69% (95% CI 63–75) in the HR, and 42% (95% CI 23–61) in the VHR (log-rank p = 0.000). The 5-year EFS was 77% (95% CI 70–84) for 155 patients in the HR group who received MT as compared to 63% (95% CI 50–76) for 49 patients who did not (log-rank p = 0.015). Neither the reduction in the IFO dose in the SR nor the increased dose intensity of DOX in HR groups influenced the outcome when compared to the previous CWS and other European studies. MT was feasible, seemed to have an impact on prognosis, and should be studied in a well-controlled prospective trial in this patient population. The weighting of risk factors used for therapy stratification needs to be reevaluated.

Hintergrund: Erhöhte Temperaturen im Bereich von 40 - 44 °C bewirken eine Wirkungsverstärkung verschiedener zytostatischer Medikamente wie z. B. Stickstoff-Lost-Derivate, zytotoxischer Antibiotika und Platin-Analoga. Klinisch wird die Thermo-chemotherapie (TCH) mit dem Ziel eingesetzt, eine komplette Tumorresektion zu erleichtern und die lokale Tumorkontrolle zu verbessern. Patienten und Methoden: Zwischen 07/1993 und 12/2002 wurden 39 Patienten in eine Phase-II-Studie aufgenommen (weiblich = 24, männlich = 15, Alter 1 - 37,5 J., median 5,2). Darunter befanden sich 24 Patienten mit nicht-testikulären Keimzelltumoren und 15 Patienten mit Weichteilsarkomen oder Chondrosarkomen. Die Indikation für den Einsatz der TCH war: Loko-regionales Rezidiv (n = 29) oder ein nicht-resektabler Tumor nach neoadjuvanter Chemotherapie (n = 10). Insgesamt fand sich bei 10 Patienten ein unzureichendes Ansprechen oder eine Tumorprogression unter Primär- oder Rezidivchemotherapie. Bei 10 der Rezidiv-Patienten hat es sich um ein Mehrfach-Rezidiv gehandelt. Die Tumorlokalisation war: Becken (30), Abdomen (4), Kopf/Hals (2), Oberschenkel (2) und Lendenwirbelsäule (1). Thermochemotherapie (TCH): 1800 - 2000 mg Ifosfamid/m² und 100 mg Etoposid/m² an den Tagen 1 - 4 sowie 40 mg Cisplatin/m² an den Tagen 1 + 4 in Kombination mit regionaler Tiefenhyperthermie (42 - 44 °C, 1 h) an den Tagen 1 + 4. Ergebnisse: Bei 39 Protokollpatienten sind insgesamt 166 TCH-Kurse mit 332 Hyperthermiebehandlungen zur Anwendung gekommen. Bei zwanzig Patienten hat die TCH zu einer kompletten Remission geführt, und bei neun Patienten ist eine partielle Remission erreicht worden. TCH ist bei 28/39 Patienten durch operative Maßnahmen und/oder Radiotherapie bei 13/39 Patienten ergänzt worden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten liegt das ereignisfreie Überleben bei 0.39 ± 0.11 (20/39 Patienten) und das Gesamtüberleben bei 0.52 ± 0.11 (25/39 Patienten). Der aktuelle Status der Patienten dieser Hochrisikokohorte ist: 22 NED, 3 AWD, 12 DOD, 2 DOC. Schlussfolgerung: TCH stellt eine effektive Therapiemodalität bei nichtresektablen soliden Tumoren dar, die eine vollständige Tumorresektion bei 14 von 28 operierten Patienten ermöglicht hat. Bei einem Einsatz der TCH in einem multimodalen Therapiekonzept kann in Kombination mit operativen Maßnahmen und/oder Bestrahlung bei der Mehrzahl der Patienten mit loko-regionalen Rezidiven eine anhaltende Remission erreicht werden. Der therapeutische Effekt ist am größten, wenn die TCH im ersten Rezidiv eingesetzt wird. Aufgrund der klinischen und histopathologischen Heterogenität dieser seltenen Patienten ist eine validere Auswertung bezüglich des therapeutischen Stellenwerts der TCH nur im Rahmen einer Paar-Analyse in Zusammenarbeit mit den jeweiligen Studienzentralen der Therapieoptimierungsprotokolle möglich. Background: Elevated temperatures of 40 - 44 °C increase the actions of various anticancer drugs including N-lost derivatives, cytotoxic antibiotics and platinum analoga. In clinical usage thermochemotherapy (TCH) should facilitate surgical resection and ameliorate local tumor control. Patients and Methods: From 07/1993 to 12/2002 a total of 39 patients have been enrolled onto a phase-II study (female = 24, male = 15, age 1 - 37.5 years, median 5.2). Among these, 24 patients had extracranial non-testicular germ cell tumors and 15 patients soft tissue or chondrosarcomas. Indication: locoregional relapse (n = 29) or unresectable tumor after neoadjuvant chemotherapy (n = 10). Among these two groups, there were ten patients with poor response or progressive disease under primary or relapse chemotherapy. Ten out of the 29 relapse patients had more than one relapse. Tumor site: pelvis (30), abdomen (4), head and neck (2), proximal leg (2) and lumbar spine (1). Thermochemotherapy (TCH): 1800 - 2000 mg ifosfamide/m² and 100 mg etoposide/m² on days 1 - 4 and 40 mg cisplatin/m² on days 1 + 4 combined with regional deep hyperthermia (42 - 44 °C, 1 h) on days 1 + 4. Results: In 39 protocol patients a total of 166 TCH courses (332 heat sessions) were applied. 20 patients achieved complete response, and 10 patients achieved partial response. TCH was followed by surgical tumor resection in 28/39 patients and/or radiotherapy in 13/39 patients. At a median follow-up of 27 months, outcome in this high-risk patient population was 22 NED, 3 AWD, 12 DOD, 2 DOC. Five year event free (EFS) and overall survival (OS) for the whole study cohort was 0.39 ± 0.11 (20/39 patients) and 0.52 ± 0.11 (25/39 patients), respectively. Conclusion: TCH shows substantial therapeutic efficacy and facilitates complete tumor resection in 14 out of 28 operated patients. Multimodal treatment including TCH, surgical resection and/or radiotherapy leads to sustained remission in the majority of patients with locoregional tumor recurrence. The therapeutic effect is most pronounced, if TCH is administered at first relapse. Due to the clinical and histologic heterogeneity the number of patients eligible for TCH is limited. Therefore, a more valid assessment of treatment efficacy can only be made by a matched-pair comparison in cooperation with the clinical registers.

The clinical presentation of the disease and the results of treatment in 48 patients with metastases at diagnosis of Ewing's sarcoma, entered into the Cooperative Ewing's Sarcoma Studies (CESS) 1981 and 1986 of the German Society of Pediatric Oncology (GPO), were analysed. The period of observation ranged from 1 to 82 months, the median relapse-free time was 26 months. There was a male predominance of 35 to 13, which was even more pronounced in patients older than 15 years. The predominant localization of the primary tumor was the pelvic region, followed by the extremities, the chest wall, and the spine. The most common site of primary metastases were the lungs, followed by bone and bone marrow. Nine patients presented with combined metastases. The disease-free survival according to Kaplan-Meier life-table analysis was 18% after 7 years. Best results were obtained in patients with pulmonary metastases only, who underwent surgical resection of the primary tumor and received radiation to the lungs. Without bone marrow transplantation the prognosis of patients with bone metastases was extremely poor. Die klinische Manifestation und die Behandlungsergebnisse von 48 Patienten mit einem primär metastasierten Ewing-Sarkom, die nach dem Protokoll der Cooperativen Ewing-Sarkom Studie (CESS 86) der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO) behandelt wurden, sind einer retrospektiven Analyse unterzogen worden. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich von 1 bis 82 Monate; die mittlere rezidivfreie Überlebenszeit betrug 26 Monate. Von 48 Patienten waren 13 weiblich und 35 männlich, die überwiegende Mehrzahl der männlichen Patienten war über 15 Jahre. Die häufigste Lokalisation der Primärtumoren war die Beckenregion, gefolgt von den Extremitäten, Thoraxwandbereich und der Wirbelsäule. Häufigster Metastasierungsort war die Lunge, gefolgt von Knochen und Knochenmark. Bei 9 Patienten wurde ein kombinierter Metastasenbefall vorgefunden. Das rezidivfreie Überleben nach Kaplan-Meier betrug 18% nach 7 Jahren. Bei Patienten mit ausschließlich pulmonalen Metastasen wurden die besten Ergebnisse durch operative Entfernung des Primärtumors und Lungenparenchymbestrahlung erzielt. Die Prognose von Patienten mit Knochenmetastasen war ohne Knochenmarkstransplantation praktisch infaust.

Polyethylene glycol conjugated asparaginase (PEG-ASNase) can be substituted in cases of hypersensitivity to native Escherichia coli asparaginase. We measured asparagine (asn) levels in plasma after a single dose of 2 500 IU/m² i.v. PEG-ASNase (Oncaspar®) in consolidation treatment of ALL and compared those with data from the previous protocol COALL-05-92. This protocol was similar to COALL-06-97, except that children had been given 45 000 IU/m² C-ASNase instead of PEG-ASNase. Patients and Methods: Between May 2000 and December 2001 seventy-one children (38 boys, 33 girls) with newly diagnosed ALL treated according to the multicenter protocol COALL-06-97 were investigated in this study. Four hundred and seventy-four plasma samples (71 patients) were analysed by ion exchange chromatography after column derivatization with o-phthaldialdehyde. For comparison data (350 plasma samples) from 51 patients treated according to the protocol COALL-05-92 were available. The same method for detection of asn in plasma was used. Results: The median asparagine level in plasma after 2 500 IU/m² PEG-ASNase i.v. was below the limit of detection for at least 5 weeks in 81 % of the patients. When divided into high risk (HR) and low risk (LR) group, HR patients who had previously received one dose more of C-ASNase showed a markedly shorter depletion than the LR patients compatible with a higher risk of antibody formation and consequent silent inactivation after a higher number of exposures to ASNase. In the previous protocol COALL-05-92 median asn levels in plasma after 45 000 IU/m² native C-ASNase i.v. were below the limit of detection for at least 5 weeks in 65 % of the patients. Conclusions: 2 500 IU/m² PEG-ASNase led to an equally long depletion of asn in plasma as did 45 000 IU/m² native C-ASNase i.v. used in COALL-05-92. Polyethylenglykol-konjugierte Asparaginase (PEG-ASNase) kann im Falle von Hypersensitivitätsreaktionen auf native Escherichia-coli-Asparaginase eingesetzt werden. Wir haben Asparaginspiegel (Asn) im Plasma nach einer einzelnen Gabe von 2 500 IE/m² i. v. PEG-ASNase (Oncaspar®) während der Konsolidierungstherapie der ALL gemessen und diese mit Daten aus dem vorausgegangenen Therapieprotokoll COALL-05-92 verglichen. Dieses Protokoll entsprach dem Protokoll COALL-06-97, mit der Ausnahme, dass statt PEG-Asparaginase 45 000 IE/m² C-ASNase gegeben wurden. Patienten und Methoden: Zwischen Mai 2000 und Dezember 2001 wurden einundsiebzig Kinder (38 Jungen, 33 Mädchen) mit einer neu diagnostizierten ALL, die nach dem multizentrischen Therapieprotokoll COALL-06-97 behandelt wurden, in dieser Studie untersucht. Vierhundertundsiebzig Serumproben (71 Patienten) wurden per Ionenaustauschchromatographie nach Post-column-Derivatisierung mit ortho-Phthaldialdehyd analysiert. Es standen Daten (350 Serumproben) von 51 Patienten, die entsprechend dem Therapieprotokoll COALL-05-92 behandelt wurden, zum Vergleich zur Verfügung. Es wurde dieselbe Methode zur Detektion von Asparagin im Serum verwendet. Ergebnisse: Der mediane Asparaginspiegel im Serum lag bei 81 % der Patienten mindestens 5 Wochen nach Gabe von 2 500 IE/m² PEG-ASNase i. v. unterhalb Nachweisgrenze für Asn. Betrachtet man High-risk(HR)- und Low-risk(LR)-Gruppe getrennt, fällt auf, dass HR-Patienten, die vorher eine Gabe C-ASNase mehr erhalten hatten, eine deutlich kürzere Depletion zeigten als LR-Patienten. Dies könnte auf ein höheres Risiko der Antikörperbildung und demzufolge einer stillen Inaktivierung nach häufigerer Exposition gegenüber ASNase zurückzuführen sein. In dem vorausgegangenen Protokoll COALL-05-92 lag der mediane Asn-Spiegel im Serum bei 65 % Patienten mindestens 5 Wochen nach Gabe von 45 000 IE/m² nativer C-ASNase i. v unterhalb der Nachweisgrenze. Schlussfolgerung: 2 500 IE/m² PEG-ASNase führt zu einer gleich langen Depletion im Serum wie 45 000 IE/m² native C-ASNase i. v., wie es im COALL-05-92 verwendet wurde.