Significance: Although a role for β-adrenergic receptor (ADRB) in cancer progression was suggested a long time ago, our serendipitous observation of the propranolol efficacy in treating infantile hemangioma (IH) has driven attention in exploring the antitumor properties of β-blockers. We identified Aquaporine-1 (AQP1) as a player in antitumor propranolol response and as a histological marker of IH vascular structures including telocytes, which are dendritic cells that form a distinctive peripheral layer in IH. We conclude that IH sensitivity to propranolol may rely, at least in part, on a cross talk between lesional vascular cells and stromal telocytes.

Infantile hemangioma (IH) is the most common infantile tumor, affecting 5–10% of newborns. Propranolol, a nonselective β-adrenergic receptor (ADRB) antagonist, is currently the first-line treatment for severe IH; however, both its mechanism of action and its main cellular target remain poorly understood. Since betablockers can antagonize the effect of natural ADRB agonists, we postulated that the catecholamine produced in situ in IH may have a role in the propranolol response. By quantifying catecholamines in the IH tissues, we found a higher amount of noradrenaline (NA) in untreated proliferative IHs than in involuted IHs or propranolol-treated IHs. We further found that the first three enzymes of the catecholamine biosynthesis pathway are expressed by IH cells and that their levels are reduced in propranolol-treated tumors. To study the role of NA in the pathophysiology of IH and its response to propranolol, we performed an in vitro angiogenesis assay in which IH-derived endothelial cells, pericytes and/or telocytes were incorporated. The results showed that the total tube formation is sensitive to propranolol only when exogenous NA is added in the three-cell model. We conclude that the IH’s sensitivity to propranolol depends on crosstalk between the endothelial cells, pericytes and telocytes in the context of a high local amount of local NA.

Propranolol is currently the first-line treatment for severe infantile hemangioma (IH), the most frequent tumor in childhood. Neither the molecular mechanism of action nor the cellular target of the drug has been identified with a strong proof of concept. We showed that propranolol antitumor activity was associated with alteration of Aquaporin 1 (AQP1), a water and ion channel

Propranolol, a nonselective β-adrenergic receptor blocker, is the first-line medical treatment for severe infantile hemangiomas (IH). We have sho | POSTER

Le propranolol est actuellement le traitement de première intention des hémangiomes infantiles (HI), tumeurs vasculaires cutanées bénignes touchant 5 à 10% des nouveau-nés. La découverte de l’efficacité du propranolol dans le traitement des HI par notre équipe a ouvert une nouvelle voie thérapeutique pour les tumeurs vasculaires, en particulier les angiosarcomes, qui sont des tumeurs malignes très rares et de mauvais pronostic. Cependant, les mécanismes d’action ainsi que les cibles moléculaires et cellulaires du bêtabloquant sont à ce jour loin d’être complétement élucidés. Le repositionnement du propranolol comme traitement anti-tumoral nécessite d’une part une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action et d’autre part l’identification de marqueurs prédictifs de réponse. Le propranolol agit en se fixant sur les récepteurs bêta-adrénergiques, empêchant l’activation de la voie bêta-adrénergique par les agonistes naturels que sont les catécholamines. Il n’existe actuellement pas de modèles satisfaisant d’HI ni d’angiosarcome pour l’étude de l’efficacité du propranolol, d’où la nécessité de mettre au point de nouveaux modèles d’étude. Ce travail de recherche s’inscrit dans cet axe. Outre la compréhension des effets anti-tumoraux du propanolol, ces modèles doivent permettre l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans un premier temps, un modèle in vivo de glioblastome nous a permis d’identifier la protéine aquaporine 1 (AQP1) comme cible du propranolol. L’étude de l’expression et de la localisation d’AQP1 dans l’HI a révélé un profil histopathologique unique de la protéine, fortement exprimée au niveau périvasculaire, précisément par les télocytes, identifiés par microscopie électronique. Dans un deuxième temps, nous avons développé un modèle in vitro d’HI répondant à de faibles doses de propranolol et avons testé l’effet de la drogue sur un paramètre clé du développement des HI, l’angiogenèse. Nous avons évalué l’importance fonctionnelle des télocytes et testé AQP1 comme cible dans ce modèle. Les résultats ont mis en évidence le rôle clé des télocytes et d’AQP1 dans la réponse anti-tumorale au propranolol dans l’HI. Ce modèle a également permis l’étude de l’impact de la noradrénaline et a révélé un rôle important de cette catécholamine dans la tubulogenèse de l’HI et dans sa réponse au propranolol. Nous avons également montré une quantité élevée de noradrénaline et des enzymes de synthèse des catécholamines dans les HI. Enfin, nous avons testé les effets du propranolol sur la migration, l’interaction cellule-cellule ainsi que sur la formation de sphéroïdes de lignées humaines d’angiosarcome. Grâce à l’établissement de ces modèles d’étude 2D et 3D, nous avons mis en évidence un effet inhibiteur du bêtabloquant à faible dose sur la migration et l’invasion des cellules tumorales d’angiosarcome et nous avons pu investiguer le rôle du récepteur bêta-2 adrénergique et d’AQP1 dans cet effet. L’ensemble de ces résultats permettent de mieux comprendre l’activité anti-tumorale du propranolol et de mieux appréhender d’éventuels nouveaux essais précliniques et cliniques.