Muscle deconditioning is a major consequence of a wide range of conditions from spaceflight to a sedentary lifestyle, and occurs as a result of muscle inactivity, leading to a rapid decrease in muscle strength, mass, and oxidative capacity. The early changes that appear in the first days of inactivity must be studied to determine effective methods for the prevention of muscle deconditioning. To evaluate the mechanisms of muscle early changes and the vascular effect of a thigh cuff, a five-day dry immersion (DI) experiment was conducted by the French Space Agency at the MEDES Space Clinic (Rangueil, Toulouse). Eighteen healthy males were recruited and divided into a control group and a thigh cuff group, who wore a thigh cuff at 30 mmHg. All participants underwent five days of DI. Prior to and at the end of the DI, the lower limb maximal strength was measured and muscle biopsies were collected from the vastus lateralis muscle. Five days of DI resulted in muscle deconditioning in both groups. The maximal voluntary isometric contraction of knee extension decreased significantly. The muscle fiber cross-sectional area decreased significantly by 21.8%, and the protein balance seems to be impaired, as shown by the reduced activation of the mTOR pathway. Measurements of skinned muscle fibers supported these results and potential changes in oxidative capacity were highlighted by a decrease in PGC1-α levels. The use of the thigh cuff did not prevent muscle deconditioning or impact muscle function. These results suggest that the major effects of muscle deconditioning occur during the first few days of inactivity, and countermeasures against muscle deconditioning should target this time period. These results are also relevant for the understanding of muscle weakness induced by muscle diseases, aging, and patients in intensive care.

Besides the loss of muscle mass and strength, increased intermuscular adipose tissue (IMAT) is now a well-recognized consequence of muscle deconditioning as experienced in prolonged microgravity. IMAT content may alter the muscle stem cell microenvironment. We hypothesized that extracellular matrix structure alterations and microenvironment remodeling induced by fast and severe muscle disuse could modulate fibro-adipogenic progenitor fate and behavior. We used the dry immersion (DI) model that rapidly leads to severe muscle deconditioning due to drastic hypoactivity. We randomly assigned healthy volunteers (n = 18 men) to the control group (only DI, n = 9; age = 33.8 ± 4) or to the DI + thigh cuff group (n = 9; age = 33.4 ± 7). Participants remained immersed in the supine position in a thermo-neutral water bath for 5 days. We collected vastus lateralis biopsies before (baseline) and after DI. 5 days of DI are sufficient to reduce muscle mass significantly, as indicated by the decreased myofiber cross-sectional area in vastus lateralis samples (−18% vs. baseline, p < 0.05). Early and late adipogenic differentiation transcription factors protein levels were upregulated. Platelet-derived growth Factors alpha (PDGFR⍺) protein level and PDGFR⍺-positive cells were increased after 5 days of DI. Extracellular matrix structure was prone to remodeling with an altered ECM composition with 4 major collagens, fibronectin, and Connective Tissue Growth Factor mRNA decreases (p < 0.001 vs. baseline). Wearing thigh cuffs did not have any preventive effect on the measured variable. Our results show that altered extracellular matrix structure and signaling pathways occur early during DI, a severe muscle wasting model, favoring fibro-adipogenic progenitor differentiation into adipocytes.

La littérature récente fait état de changements dans le devenir/comportement des cellules souches résidentes pendant le déconditionnement musculaire (DM). Les progéniteurs fibro-adipeux (FAPs) sont une population de cellules souches très impliquées dans le maintien de l'homéostasie musculaire. Pendant le DM, les FAPs sont connues pour être responsables de l'accumulation ectopique de dépôts fibro-adipeux. Par ailleurs, l'activité physique est considérée comme une contremesure efficace limitant le développement du DM. Jusqu'à présent, peu de données étaient disponibles quant à l'impact de l’inactivité ou de l'activité physique sur les cellules souches musculaires résidentes, autres que le progéniteurs musculaires (SCs) et notamment les FAPs. Notre objectif était donc de comprendre comment le niveau d’activité contractile du muscle peut agir sur la dynamique de ces cellules. Lors du DM induit par 5 jours d’hypoactivité drastique chez l’homme (modèle de dry immersion (DI)), nos résultats ont montré une perturbation rapide du microenvironnement de la fibre musculaire. Nous avons mis en avant un remodelage de la matrice extracellulaire ainsi qu’une altération rapide de la dynamique des cellules souches résidentes du muscle. D’autre part, en utilisant un système de contraction in vitro sur des progéniteurs musculaires différenciés, nous avons montré que les FAPs incubées avec du milieu conditionné par l’exercice présentaient une diminution de leur prolifération et de leur entrée dans le lignage adipogénique. Parmi les facteurs retrouvés dans le milieu conditionné, nous avons mis en évidence le lactate. Ce métabolite produit lors de l’exercice intense semble être un modulateur majeur de la dynamique des FAPs réduisant drastiquement leur prolifération. Nous avons également mis en évidence que l'exercice pouvait modifier le phénotype des FAPs en induisant un changement vers un phénotype Sca1low caractérisé par une moindre capacité des FAPs à développer des adipocytes in vitro. Globalement, ces résultats ont montré que le microenvironnement musculaire est fortement impliqué dans la modulation de la dynamique des FAPs. Les changements de ce dernier, retrouvés pendant le DM pourraient être une voie d'explication à l'altération rapide de la fonction musculaire. D’autre part, l’exercice semble capable de moduler la dynamique des FAPs et de limiter leur prolifération et différenciation. Les effets de l’exercice pourraient être médiés par la capacité du muscle à sécréter plusieurs myokines, dont le lactate, mais également par un impact direct sur le phénotype des FAPs en limitant leur différenciation pathologique.