(1) Background: The aim of this study was to explore the valproic acid (VPA) pharmacokinetic characteristics in a large population of pediatric and adult Caucasian patients and to establish a robust population pharmacokinetic (PopPK) model. (2) Methods: A total of 2527 serum VPA samples collected from 1204 patients included in a therapeutic drug monitoring program were retrospectively analyzed. Patients were randomly assigned to either a model development group or an external evaluation group. PopPK analysis was performed on 1751 samples from 776 patients with NONMEM using a nonlinear mixed-effect modelling approach. The influence of demographic, anthropometric, treatment and comedication variables on the apparent clearance (CL/F) of VPA was studied. The bootstrap method was used to evaluate the final model internally. External evaluation was carried out using 776 VPA serum samples from 368 patients. (3) Results: A one-compartment model with first-order absorption and elimination successfully described the data. The final model included total body weight, age and comedication with phenytoin, phenobarbital and carbamazepine with a significant impact on VPA elimination. Internal and external evaluations demonstrated the good predictability of the model. (4) Conclusions: A PopPK model of VPA in Caucasian patients was successfully established, which will be helpful for model-informed precision dosing approaches in clinical patient care.

La clozapina es un fármaco antipsicótico atípico de estrecho margen terapéutico (0,35 mg/L – 0,60 mg/L) y con riesgo de reacciones adversas poco frecuentes, pero de gran riesgo, por lo que es necesaria su monitorización. Con el avance del diseño de aplicaciones y programas informáticos se pueden realizar simulaciones farmacocinéticas de distintas moléculas para estimar su comportamiento en el cuerpo humano. Este estudio tiene como objetivo realizar diversas simulaciones in silico modificando parámetros de aclaramiento según la edad, el sexo o el hábito tabáquico, comparando los resultados obtenidos con ensayos poblacionales. SymCYP® v16.1 es un software informático que posee librerías de datos fisicoquímicos sobre diversos sustratos y datos poblaciones que, junto a los datos farmacocinéticos obtenidos de la revisión bibliográfica realizada, permiten la simulación de curvas farmacocinéticas y parámetros farmacocinéticos de clozapina en una población determinada. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto diferencias significativas en las concentraciones séricas de clozapina en función del sexo y de la edad, siendo necesarios ajustes de dosis para mantener concentraciones dentro de niveles seguros. En conclusión, este trabajo ofrece una nueva visión al desarrollo de nuevas moléculas gracias a la utilización de simulaciones in silico masivas.