Sexual dimorphism involves differences between biological sexes that go beyond sexual characteristics. In mammals, differences between sexes have been demonstrated regarding various biological processes, including blood pressure and predisposition to develop hypertension early in adulthood, which may rely on early events during development and in the neonatal period. Recent studies suggest that corticosteroid signaling pathways (comprising glucocorticoid and mineralocorticoid signaling pathways) have distinct tissue-specific expression and regulation during this specific temporal window in a sex-dependent manner, most notably in the kidney. This review outlines the evidence for a gender differential expression and activation of renal corticosteroid signaling pathways in the mammalian fetus and neonate, from mouse to human, that may favor mineralocorticoid signaling in females and glucocorticoid signaling in males. Determining the effects of such differences may shed light on short term and long term pathophysiological consequences, markedly for males.

The Mineralocorticoid Receptor (MR) mediates the sodium-retaining action of aldosterone in the distal nephron, but mechanisms regulating MR expression are still poorly understood. We previously showed that RNA Binding Proteins (RBPs) regulate MR expression at the post-transcriptional level in response to variations of extracellular tonicity. Herein, we highlight a novel regulatory mechanism involving the recruitment of microRNAs (miRNAs) under hypertonicity. RT-qPCR validated miRNAs candidates identified by high throughput screening approaches and transfection of a luciferase reporter construct together with miRNAs Mimics or Inhibitors demonstrated their functional interaction with target transcripts. Overexpression strategies using Mimics or lentivirus revealed the impact on MR expression and signaling in renal KC3AC1 cells. miR-324-5p and miR-30c-2-3p expression are increased under hypertonicity in KC3AC1 cells. These miRNAs directly affect Nr3c2 (MR) transcript stability, act with Tis11b to destabilize MR transcript but also repress Elavl1 (HuR) transcript, which enhances MR expression and signaling. Overexpression of miR-324-5p and miR-30c-2-3p alter MR expression and signaling in KC3AC1 cells with blunted responses in terms of aldosterone-regulated genes expression. We also confirm that their expression is increased by hypertonicity in vivo in the kidneys of mice treated with furosemide. These findings may have major implications for the pathogenesis of renal dysfunctions, sodium retention, and mineralocorticoid resistance.

L’aldostérone et le Récepteur Minéralocorticoïde (MR) contrôlent la balance hydrosodée. Nous avons démontré le rôle déterminant des microARNs (miARNs) dans le contrôle post-transcriptionnel de l’expression rénale du MR en réponse à l’hypertonicité dans les cellules rénales KC3AC1. Les miARNs 324-5p et 30c-2-3p affectent directement la stabilité du transcrit Nr3c2 (MR) et agissent de concert avec la protéine de liaison à l’ARN, Tis11b pour déstabiliser le transcrit Nr3c2 (MR) et le transcrit Elavl1 (HuR), qui code une autre protéine de liaison à l’ARN connue pour augmenter l'expression du MR. La surexpression de ces miARNs (par des lentivirus ou des Mimics) dans les cellules rénales diminue l'expression du MR et altère la sensibilité de réponse à l’aldostérone. Nous avons confirmé que leur expression est augmentée dans les reins de souris traitées par le furosémide, qui augmente la tonicité luminale relative du tubule distal.Nous avons ensuite cherché à savoir si ce mécanisme de régulation, qui a été identifié dans des cellules rénales adultes, est pertinent durant la période périnatale, où des variations de tonicité sont observées en raison du passage de la vie aquatique intra-amniotique à la vie extra-utérine. Nous avons d’abord montré une corrélation négative entre l’expression de ces deux miARNs avec celle du MR dans le rein de souriceaux obtenus à différents stades embryonnaires. Ensuite, nous avons modulé l’expression de ces miARNs dans des cultures primaires de cellules rénales de souris sacrifiées à J0 et J8. Nos résultats ont montré que seule la surexpression du miR-30c-2-3p, à J8, diminue de 30% l’expression du MR, mesurée par RT-qPCR. L’impact de la surexpression du miR-30c-2-3p sur l’expression des gènes cibles du MR doit encore être étudié. Chez les nouveau-nés prématurés, l’expression rénale du MR, qui est faible à la naissance, est corrélée à une perte urinaire plus importante d’eau et de sel. La quantification de ces miARNs urinaires et leur corrélation avec la sévérité de la perte sodée indiquera si ces miARNs pourraient être utilisés comme des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs pronostiques, qui pourraient améliorer la prise en charge de ces enfants prématurés.