Osteoarthritis (OA) is a degenerative and heterogeneous disease that affects all types of joint structures. Current clinical treatments are only symptomatic and do not manage the degenerative process in animals or humans. One of the new orthobiological treatment strategies being developed to treat OA is the use of drug delivery systems (DDS) to release bioactive molecules over a long period of time directly into the joint to limit inflammation, control pain, and reduce cartilage degradation. Two vasoactive peptides, endothelin-1 and bradykinin, play important roles in OA pathogenesis. In this study, we investigated the effects of two functionalized nanogels as DDS. We assessed the effect of chitosan functionalized with a type A endothelin receptor antagonist (BQ-123-CHI) and/or hyaluronic acid functionalized with a type B₁ bradykinin receptor antagonist (R-954-HA). The biocompatibility of these nanogels, alone or in combination, was first validated on equine articular chondrocytes cultured under different oxic conditions. Further, in an OA equine organoid model via induction with interleukin-1 beta (IL-1β), a combination of BQ-123-CHI and R-954-HA (BR5) triggered the greatest decrease in inflammatory and catabolic markers. In basal and OA conditions, BQ-123-CHI alone or in equimolar combinations with R-954-HA had weak pro-anabolic effects on collagens synthesis. These new nanogels, as part of a composite DDS, show promising attributes for treating OA.

Le cartilage articulaire est le tissu conjonctif qui recouvre les extrémités osseuses au sein des articulations synoviales. Il est composé de chondrocytes, qui synthétisent une abondante matrice extracellulaire riche en collagène de type II et aggrécane. Tout au long de la vie, ce tissu est soumis à des contraintes mécaniques favorisant l’apparition de lésions chondrales et, à terme, le développement de l’arthrose, pathologie dégénérative du cartilage à composante inflammatoire affectant l’ensemble de l’articulation. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif pour cette pathologie aux répercussions socio-économiques majeures et grandissantes. Les seuls traitements efficaces visent à réduire la douleur et l’inflammation, mais ils n’empêchent pas l’évolution de la maladie et ne permettent pas la régénération du cartilage. L’arthrose touche également les chevaux et engendre de lourdes conséquences économiques pour la filière. Le cheval, qui possède un cartilage articulaire similaire à celui de l’Homme, constitue un excellent modèle d’étude des pathologies ostéoarticulaires. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle stratégie thérapeutique à base de nanohydrogels (NGs) fonctionnalisés par des molécules bioactives, BQ-123 (B) et R-954 (R). Ces peptides ciblent respectivement les récepteurs de l’endothéline-1 et de la bradykinine, impliqués dans l’arthrose. Dans un premier temps, leur biocompatibilité a été validée par des tests de cytotoxicité et de viabilité sur les chondrocytes articulaires équins (eACs) et les cellules souches mésenchymateuses (CSMs). Dans un second temps, nous avons évalué l’efficacité des NGs sur des organoïdes cartilagineux arthrosiques obtenus à partir d’eACs. La culture de ces organoïdes en présence d’interleukine-1 (IL-1) a été réalisée afin de mimer le microenvironnement in vivo du cartilage arthrosique. Ainsi, nous avons pu démontrer que les NGs fonctionnalisés par la combinaison BR diminuaient le niveau des transcrits des marqueurs de l’inflammation et du catabolisme, sans induire d’effets pro-anaboliques prononcés. Ce modèle pouvant être limitant, un autre modèle d’organoïde à partir de CSMs différenciées, cultivées en présence d’IL-1, a été développé afin de se rapprocher d’une arthrose débutante. Bien que ces modèles puissent être perfectibles, les résultats obtenus avec les deux modèles corroborent. Ainsi, aux effets des NGs BR sur les composantes catabolique et inflammatoire, s’ajoute un effet sur l’accumulation des protéoglycanes avec une amélioration de la qualité de la matrice des organoïdes dérivés de CSMs. Enfin, la formulation BR, de grade pharmaceutique, a été injectée au sein de l’articulation saine de chevaux et la tolérance in vivo a ainsi pu être validée. Ces travaux démontrent que les NGs fonctionnalisés pourraient être bénéfiques pour le traitement de l’arthrose chez le cheval, en réduisant l’inflammation et la dégradation du cartilage, sur le long court. Dans un objectif de médecine régénératrice du cartilage, la formulation BR pourrait évoluer et véhiculer un facteur chondrogénique.