Foot-and-mouth disease (FMD) is a highly contagious viral disease of cloven-hoofed animals with a significant socioeconomic impact. One of the issues related to this disease is the ability of its etiological agent, foot-and-mouth disease virus (FMDV), to persist in the organism of its hosts via underlying mechanisms that remain to be elucidated. The establishment of a virus–host equilibrium via protein–protein interactions could contribute to explaining these phenomena. FMDV has indeed developed numerous strategies to evade the immune response, especially the type I interferon response. Viral proteins target this innate antiviral response at different levels, ranging from blocking the detection of viral RNAs to inhibiting the expression of ISGs. The large diversity of impacts of these interactions must be considered in the light of the in vitro models that have been used to demonstrate them, some being sometimes far from biological systems. In this review, we have therefore listed the interactions between FMDV and the interferon response as exhaustively as possible, focusing on both their biological effect and the study models used.

Foot-and-mouth disease (FMD) is one of the most contagious viral animal diseases. It is an old disease which still poses a permanent threat of re-emergence for free zones. Foot-and-Mouth Disease Virus (FMDV), a Picornavirus belonging to genus Aphthovirus affects domestic and wild artiodactyls. FMD has a considerable socio-economic impact on agricultural production and trade in endemic regions, but also when incursions occur into FMD free areas, as in Europe in 2001. FMDV is historically one of the most studied viruses. Due to its high genetic and antigenic variability, the absence of cross-immunity between its seven serotypes, its ability to survive in the environment, its high contagiousness, its wide range of hosts and its particular biology, FMDV remains of major interest in animal health and the subject of many research projects. This review presents different aspects of FMDV infection, ranging from basic biology to diagnosis, surveillance and control.

Foot-and-mouth disease (FMD) is a highly contagious viral disease affecting cloven-hoofed animals. One of the issues related to this disease is the persistence of its causative agent, foot-and-mouth disease virus (FMDV). While the mechanisms of FMDV persistence remain unclear, there are clues that it may be related to protein–protein interactions (PPI) between viral proteins and cellular proteins involved in the interferon (IFN) response. Since FMDV persistence has been described in cattle, sheep and goats but not in swine, we screened PPI involving FMDV proteins and sixteen major type-I IFN pathway proteins from these four species by nanoluciferase-2-hybrid complementation assay, in order to identify new PPI and determine their host specificity. As the results concerning the 3D^pol were the most interesting in view of the limited data concerning its role in immune escape, we decided to focus particularly on this protein. The identified PPI were confirmed by GST pull-down. We identified PPI between 3D^pol and seven IFN pathway proteins, namely, IKKα, IKKε, IRF3, IRF7, NEMO, MDA5 and MAVS. These PPI are conserved among the four studied species, with the exception of the one between 3D^pol and MAVS, which was only found with the swine protein. We also showed, using luciferase reporter assays, that 3D^pol could inhibit the induction phase of the IFN pathway. These results demonstrate, for the first time, a putative role for 3D^pol in FMDV innate immune escape.

Foot-and-mouth disease (FMD) is a highly contagious viral disease of cloven-hoofed animals that has a significant socio-economic impact. One concern associated with this disease is the ability of its etiological agent, the FMD virus (FMDV), to persist in its hosts through underlying mechanisms that remain to be elucidated. While persistence has been described in cattle and small ruminants, it is unlikely to occur in pigs. One of the factors limiting the progress in understanding FMDV persistence and, in particular, differential persistence is the lack of suitable in vitro models. A primary bovine cell model derived from the dorsal soft palate, which is the primary site of replication and persistence of FMDV in cattle, has been developed, and it seemed relevant to develop a similar porcine model. Cells from two sites of FMDV replication in pigs, namely, the dorsal soft palate and the oropharyngeal tonsils, were isolated and cultured. The epithelial character of the cells from the dorsal soft palate was then assessed by immunofluorescence. The FMDV-sensitivity of these cells was assessed after monolayer infection with FMDV O/FRA/1/2001 Clone 2.2. These cells were also grown in multilayers at the air-liquid interface to mimic a stratified epithelium susceptible to FMDV infection. Consistent with what has been shown in vivo in pigs, our study showed no evidence of persistence of FMDV in either the monolayer or multilayer model, with no infectious virus detected 28 days after infection. The development of such a model opens up new possibilities for the study and diagnosis of FMDV in porcine cells.

La fièvre aphteuse (FA) est une maladie animale virale hautement contagieuse affectant les artiodactyles domestiques et sauvages. Plus de cinq cents ans après sa première description, la FA demeure une menace majeure en santé animale. Suite à l'infection par le FMDV (Foot-and-Mouth Disease Virus), plus de 50% des ruminants deviennent infectés de manière persistante. De manière intéressante, aucun signe de persistance n'a été identifié chez le porc. Malgré des décennies consacrées à l'étude de la persistance du FMDV, les mécanismes inhérents à son établissement, son maintien et sa résolution restent à élucider. Des éléments de réponses ont toutefois déjà pu être apportés. Une coévolution entre le FMDV et son hôte a ainsi été démontrée, tout comme l'effet immunomodulateur du virus. L'utilisation d'un modèle de cellules primaires bovines, issues du palais mou dorsal, principal site de réplication primaire et de persistance du virus in vivo, a permis de caractériser les réponses transcriptionnelles de l'hôte lors de l'infection par le FMDV. Il a ainsi été montré que l'infection aiguë se caractérise par l'induction d'une réponse antivirale importante, tandis que l'infection persistante est associée à une réponse immunitaire innée durable mais diminuée et inefficace pour éliminer le virus. Comme de nombreux virus, le FMDV a développé des stratégies d'échappement à la réponse innée, en ciblant principalement les interférons (IFN) de type I. L'ensemble de ces données constitue ainsi un faisceau de présomptions concernant la mise en place d'un équilibre, entre présence du virus et réponse de l'hôte, via l'établissement d'interactions protéiques au cours de l'infection persistante.Les antagonismes décrits entre les protéines du FMDV et les protéines de la voie IFN de type I ayant été rapportés dans des systèmes cellulaires issus de différentes espèces, souvent peu pertinents au regard de la physiopathologie du virus, l'objectif majeur de ce projet de thèse a été de mettre en évidence des interactions entre le FMDV et la voie IFN de type I et de déterminer leur éventuelle spécificité d'hôte. Les interactions établies entre les protéines du FMDV de sérotype O et seize protéines de la voie IFN de type I impliquées dans plus de 75% des interactions virus-hôte, provenant de trois espèces chez qui le virus persiste (Bos taurus, Ovis aries et Capra hircus) et d'une espèce chez qui le virus ne persiste pas (Sus scrofa) ont ainsi été mises en évidence par approche « interferactomique ». Sept nouveaux antagonismes viraux impliquant la polymérase 3D, dont le rôle dans la subversion de la réponse antivirale est peu documenté, ont pu être identifiés. Parmi eux, six ont été identifiés comme conservés au sein des quatre espèces d'étude, tandis que l'interaction entre la polymérase 3D et MAVS n'a été observée que pour la forme porcine de cette protéine cellulaire.Ces travaux de thèse ont également permis le développement de modèles de cellules primaires porcines et ovines adaptés à l'étude du FMDV par analogie avec celui développé avec des cellules primaires bovines. L'infection de ces modèles à court et long terme par le FMDV a été caractérisée et comparée aux observations in vivo présentées dans la littérature. A terme, ces modèles pourraient constituer une alternative aux lignées cellulaires actuellement utilisées et ne provenant pas de tissus d'intérêt. Ces modèles constituent également des outils permettant l'étude des réponses de l'hôte lors de l'infection par le FMDV et ont pour vocation de permettre la validation des interactions protéiques mises en évidence au cours de cette thèse, en contexte infectieux. Dans cette optique, la réactivité d'anticorps ciblant les protéines de la voie IFN de type I a été testée face aux protéines issues des quatre espèces d'étude. Les deux références ayant été validées ont ensuite été utilisées en vue de mettre en évidence les interactions entre les protéines IKKε, NEMO et la polymérase 3D du FMDV.