The roles of thioredoxin-interacting protein (TXNIP) and receptor for advanced glycation end-products (RAGE)-dependent mechanisms of NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome-driven macrophage activation during acute lung injury are underinvestigated. Cultured THP-1 macrophages were treated with a RAGE agonist (S100A12), with or without a RAGE antagonist; cytokine release and intracytoplasmic production of reactive oxygen species (ROS) were assessed in response to small interfering RNA knockdowns of TXNIP and NLRP3. Lung expressions of TXNIP and NLRP3 and alveolar levels of IL-1β and S100A12 were measured in mice after acid-induced lung injury, with or without administration of RAGE inhibitors. Alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome and from mechanically ventilated controls were analyzed using fluorescence-activated cell sorting. In vitro, RAGE promoted cytokine release and ROS production in macrophages and upregulated NLRP3 and TXNIP mRNA expression in response to S100A12. TXNIP inhibition downregulated NLRP3 gene expression and RAGE-mediated release of IL-1β by macrophages in vitro. In vivo, RAGE, NLRP3 and TXNIP lung expressions were upregulated during experimental acute lung injury, a phenomenon being reversed by RAGE inhibition. The numbers of cells expressing RAGE, NLRP3 and TXNIP among a specific subpopulation of CD16+CD14+CD206- (“pro-inflammatory”) alveolar macrophages were higher in patients with lung injury. This study provides a novel proof-of-concept of complex RAGE–TXNIP–NLRP3 interactions during macrophage activation in acute lung injury.

Background: Subphenotypes were recently reported within clinical acute respiratory distress syndrome (ARDS), with distinct outcomes and therapeutic responses. Experimental models have long been used to mimic features of ARDS pathophysiology, but the presence of distinct subphenotypes among preclinical ARDS remains unknown. This review will investigate whether: 1) subphenotypes can be identified among preclinical ARDS models; 2) such subphenotypes can identify some responsive traits. Methods: We will include comparative preclinical (in vivo and ex vivo) ARDS studies published between 2009 and 2019 in which pre-specified therapies were assessed (interleukin (IL)-10, IL-2, stem cells, beta-agonists, corticosteroids, fibroblast growth factors, modulators of the receptor for advanced glycation end-products pathway, anticoagulants, and halogenated agents) and outcomes compared to a control condition. The primary outcome will be a composite of the four key features of preclinical ARDS as per the American Thoracic Society consensus conference (histologic evidence of lung injury, altered alveolar-capillary barrier, lung inflammatory response, and physiological dysfunction). Secondary outcomes will include the single components of the primary composite outcome, net alveolar fluid clearance, and death. MEDLINE, Embase, and Cochrane databases will be searched electronically and data from eligible studies will be extracted, pooled, and analyzed using random-effects models. Individual study reporting will be assessed according to the Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments guidelines. Meta-regressions will be performed to identify subphenotypes prior to comparing outcomes across subphenotypes and treatment effects. Discussion: This study will inform on the presence and underlying pathophysiological features of subphenotypes among preclinical models of ARDS and should help to determine whether sufficient evidence exists to perform preclinical trials of subphenotype-targeted therapies, prior to potential clinical translation. Systematic review registration: PROSPERO (ID: CRD42019157236).

Introduction: Recently, fluid collected from the heat-and-moisture-exchange filters, which are commonly used in most mechanically ventilated patients under intravenous sedation, has been reported as a potential surrogate for fluid in the distal airspace. Therefore, collection of this fluid represents a promising, non-invasive method for sampling the distal airspace in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) and for facilitating a mechanistic understanding of this devastating disease. The current study protocol was constructed to assess whether this fluid could be sampled from a dedicated device (Anaesthetic Conserving Device [AnaConDa-S], Sedana Medical, Danderyd, Sweden) used to deliver inhaled sevoflurane for sedation in patients with ARDS. Methods and analysis: A total of 30 adult patients within 24 hours of meeting the Berlin criteria for moderate-severe ARDS and receiving inhaled sevoflurane as standard sedation in participating centres will be eligible for inclusion into this investigator-initiated, exploratory, prospective, bicentre study. After at least 12 h of inhaled sedation, a sample of directly aspirated, undiluted pulmonary oedema fluid will be collected concurrently with fluid from the AnaConDa-S device. Levels of proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α and sTNFr-1) and markers of lung endothelial (Ang-2) and epithelial (sRAGE) injury will be measured in both fluids by Multiplex. The primary endpoint is the correlation between protein markers (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, sTNFr-1, Ang-2 and sRAGE) measured in the undiluted pulmonary oedema fluid versus the AnaConDa-S fluid. Ethics and dissemination: The study was approved by the appropriate ethics committee ( CPP Est I ). Informed consent is required. The fluid collection from the AnaConDa-S has potential to foster our understanding of the potential effects of inhaled sedation in clinical ARDS and to open up novel perspectives for prognostic and predictive enrichment in future trials. The results will be published in a peer-reviewed journal. Registration number: NCT03964155.

Effets du sévoflurane dans le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë : une approche translationnelle: Le syndrome de détresse respiratoire aiguë est une cause majeure d'insuffisance respiratoire avec un taux de mortalité élevé. Elle se caractérise par des lésions alvéolaires diffuses, un œdème alvéolaire et une défaillance respiratoire hypoxémique qui entraînent de lourds coûts de santé. Actuellement, les traitements disponibles pour le SDRA restent principalement de soutien, et aucune approche pharmacologique n'est traduite avec succès en application clinique. Il existe deux processus majeurs au cours du développement physiopathologique du SDRA qui conduisent à la formation d'un œdème pulmonaire :dysfonctionnement de la barrière alvéolaire et altération de la clairance du liquide alvéolaire suite à une lésion épithéliale alvéolaire et à une inflammation. Il a été indiqué que le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) était impliqué au cours de ces processus, avec le potentiel élevé de sa forme soluble en tant que biomarqueur pour le diagnostic et le pronostic du SDRA. Les agents halogénés volatils, tels que le sévoflurane ou l'isoflurane, sont de plus en plus utilisés dans les unités de soins intensifs comme agents sédatifs avec leurs caractéristiques intrinsèques idéales en tant que sédatifs. De plus, de nombreuses études précliniques et cliniques indiquent ses effets protecteurs pulmonaires chez les patients atteints de SDRA.Cependant, les mécanismes de ces effets bénéfiques restent à clarifier.Les principaux objectifs de ce travail de thèse sont multiples, à travers des approches expérimentales et modèles translationnels in vivo et in vitro du SDRA,1) Évaluer les effets protecteurs pulmonaires bénéfiques du sévoflurane dans le SDRA, y compris ses effets sur les caractéristiques physiologiques du SDRA, la clairance du liquide pulmonaire et la perméabilité alvéolaire.2) Étudier le mécanisme précis des effets observés du sévoflurane, y compris des études mécanistiques et la fonction et l'expression des protéines impliquées.3) Explorer le rôle de RAGE dans les lésions et la réparation de l'épithélium pulmonaire et son éventuel rôle de médiation des effets bénéfiques du sévoflurane.Au cours de ce travail de thèse, nous avons avancé sous plusieurs angles : Premièrement, nos travaux ont trouvé dans notre modèle de cicatrisation des cellules A549, le rôle important de RAGE dans la réparation des lésions pulmonaires processus, car son ligand, HMGB1, et les AGE ont favorisé la cicatrisation des plaies dépendante de RAGE des cellules épithéliales alvéolaires pulmonaires, ce qui est possiblement expliqué par une migration et une prolifération cellulaires améliorées. Deuxièmement, nos travaux sur des modèles murins de SDRA, trouve une diminution des indices de perméabilité et des structures épithéliales préservées dans les cellules et les souris, au moins en partie, augmentant l'expression de ZO-1 et l'inhibition de l'activité de RhoA et de pMLC ainsi que le réarrangement du cytosquelette d'actine suite à une lésion épithéliale pulmonaire . De plus, RAGE peut jouer un rôle médiateur dans les effets du sévoflurane sur les lésions pulmonaires aiguës. De plus, nos travaux sur des modèles de SDRA porcins in vivo ont confirmé les effets protecteurs pulmonaires du sévoflurane sur les caractéristiques du SDRA, avec une oxygénation améliorée, une perméabilité alvéolaire restaurée et une AFC améliorée. Notre étude suggère que l'effet protecteur du sévoflurane sur l'AFC peut s'expliquer par la restauration de l'expression pulmonaire altérée des canaux épithéliaux AQP-5, Na, K, ATPase et ENaC pendant le SDRA.Dans l'ensemble, ces travaux de thèse expliquent plus précisément les effets protecteurs des agents halogénés et la nouvelle révélation de son mécanisme potentiel, et conforte ainsi le grand intérêt pour l'utilisation de la sédation inhalée en soins intensifs pour les patients atteints de SDRA. Ce travail pourrait donner de nouvelles perspectives pour la recherche sur les effets du sévoflurane sur le SDRA et sa résolution.