Compelling evidence supports a tight link between oxidative stress and protein aggregation processes, which are noticeably involved in the development of proteinopathies, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and prion disease. The literature is tremendously rich in studies that establish a functional link between both processes, revealing that oxidative stress can be either causative, or consecutive, to protein aggregation. Because oxidative stress monitoring is highly challenging and may often lead to artefactual results, cutting-edge technical tools have been developed recently in the redox field, improving the ability to measure oxidative perturbations in biological systems. This review aims at providing an update of the previously known functional links between oxidative stress and protein aggregation, thereby revisiting the long-established relationship between both processes.

Fe‐S centers exhibit strong electronic plasticity, which is of importance for insuring fine redox tuning of protein biological properties. In accordance, Fe‐S clusters are also highly sensitive to oxidation and can be very easily altered in vivo by different drugs, either directly or indirectly due to catabolic by‐products, such as nitric oxide species (NOS) or reactive oxygen species (ROS). In case of metal ions, Fe‐S cluster alteration might be the result of metal liganding to the coordinating sulfur atoms, as suggested for copper. Several drugs presented through this review are either capable of direct interaction with Fe‐S clusters or of secondary Fe‐S clusters alteration following ROS or NOS production. Reactions leading to Fe‐S cluster disruption are also reported. Due to the recent interest and progress in Fe‐S biology, it is very likely that an increasing number of drugs already used in clinics will emerge as molecules interfering with Fe‐S centers in the near future. Targeting Fe‐S centers could also become a promising strategy for drug development.

Cancer cells from different origins exhibit various basal redox statuses and thus respond differently to intrinsic or extrinsic oxidative stress. These intricate characteristics condition the success of redox-based anticancer therapies that capitalize on the ability of reactive oxygen species to achieve selective and efficient cancer cell killing. Redox biology methods, stable isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC)-based proteomics, and bioinformatics pattern comparisons were used to decipher the underlying mechanisms for differential response of lung and breast cancer cell models to redox-modulating molecule auranofin (AUF) and to combinations of AUF and vitamin C (VC). The in vivo effect of AUF, VC, and two AUF/VC combinations on mice bearing MDA-MB-231 xenografts (n = 5 mice per group) was also evaluated. All statistical tests were two-sided. AUF targeted simultaneously the thioredoxin and glutathione antioxidant systems. AUF/VC combinations exerted a synergistic and hydrogen peroxide (H₂O₂)-mediated cytotoxicity toward MDA-MB-231 cells and other breast cancer cell lines. The anticancer potential of AUF/VC combinations was validated in vivo on MDA-MB-231 xenografts in mice without notable side effects. On day 14 of treatments, mean (SD) tumor volumes for the vehicle-treated control group and the two AUF/VC combination–treated groups (A/V1 and A/V2) were 197.67 (24.28) mm³, 15.66 (10.90) mm³, and 10.23 (7.30)mm³, respectively; adjusted P values of the differences between mean tumor volumes of vehicle vs A/V1 groups and vehicle vs A/V2 groups were both less than .001. SILAC proteomics, bioinformatics analysis, and functional experiments linked prostaglandin reductase 1 (PTGR1) expression levels with breast cancer cell sensitivity to AUF/VC combinations. The combination of AUF and VC, two commonly available drugs, could be efficient against triple-negative breast cancer and potentially other cancers with similar redox properties and PTGR1 expression levels. The redox-based anticancer activity of this combination and the discriminatory potential of PTGR1 expression are worth further assessment in preclinical and clinical studies.

La génération du stress oxydant comme stratégie thérapeutique anticancéreuse : Investigation des mécanismes d’action de la vitamine C, de l’auranofin et de leur combinaison: L’équilibre rédox entre les niveaux des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ROS, RNS) et les espèces antioxydantes cellulaires est déterminant pour le fonctionnement normal de la cellule et sa viabilité. Le déséquilibre redox ou « stress oxydant » peut altérer les voies de signalisation cellulaires et générer des dommages sur les protéines, les lipides et l’ADN des cellules. Il est ainsi associé à de nombreuses pathologies, notamment les cancers. Les cellules cancéreuses présentent une dérégulation redox importante et un stress oxydant basal intrinsèque plus élevé par rapport aux cellules normales. Elles sont donc très dépendantes des systèmes antioxydants pour leur viabilité. Ainsi, l’administration de drogues qui i) génèrent des ROS / RNS additionnelles ou ii) inhibent les systèmes antioxydant cellulaires, permet une cytotoxicité sélective contre les cellules cancéreuses. C’est la base biologique de la « thérapie anticancéreuse basée sur la modulation de l’équilibre redox». Dans ce contexte, nos travaux ont pour but de décrypter les mécanismes redox derrière l’activité anticancéreuse de la vitamine C (VitC) et de l’auranofin (AUF), seuls ou en combinaison, dans le modèle du cancer du sein. La VitC à des concentrations pharmacologiques élevées présente des propriétés pro-oxydantes. Dans cette étude, l’activité anticancéreuse de la VitC contre les lignées du cancer du sein est associée à une génération extracellulaire et intracellulaire de peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) accompagnée d'une oxydation intracellulaire du glutathion (GSH). L’approche protéomique «redoxome» a révélé que la VitC induit une altération de l'état rédox d’enzymes antioxydantes clés et d'un certain nombre de protéines contenant des cystéines, impliquées dans les métabolismes de l’ARN et l’ADN et dans les processus énergétiques. La VitC est également responsable d’un retard dans la progression du cycle cellulaire et d’une inhibition de la traduction. Finalement, des analyses bioinformatiques ont montré que les niveaux d'expression de la peroxiredoxine 1 (PRDX1) sont corrélés à la cytotoxicité différentielle de la VitC dans les cellules cancéreuses du sein. L'AUF, un antirhumatismal, est un inhibiteur des thiorédoxines réductases qui a reçu une attention croissante pour son activité anticancéreuse. Nos travaux montrent que l’AUF inhibe également le système antioxydant du GSH et que cette inhibition est primordiale pour son activité anticancéreuse. L’AUF modifie l'état redox de nombreuses protéines impliquées dans la prolifération et le cycle cellulaire, et provoque une déplétion des dNTPs et un arrêt du cycle cellulaire. De façon remarquable, nous avons démontré que la combinaison de l’AUF et de la VitC présente une cytotoxicité accrue, synergique, médiée par H₂O₂ dans les cellules MDA-MB-231 et d'autres lignées cellulaires du cancer du sein sans trop affecter les cellules normales. In vivo, l’efficacité de la combinaison AUF/VitC a été validée sur des xénogreffes de MDA-MB-231 chez les souris sans présenter une toxicité notable, tandis que l'administration de l’AUF ou de la VitC en monothérapie n’inhibe pas la croissance tumorale. Enfin, les analyses protéomiques, bioinformatiques et fonctionnelles ont identifié la prostaglandine réductase 1 (PTGR1) comme biomarqueur prédictif de la réponse des cellules cancéreuses du sein à la combinaison AUF/VitC. En résumé, ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes anticancéreux de la VitC et de l'AUF, seuls et en combinaison. En particulier, la combinaison de ces deux médicaments disponibles et non toxiques pourrait être efficace contre le cancer du sein triple négatif et potentiellement d'autres cancers présentant des propriétés redox similaires. Ainsi, une évaluation préclinique et clinique de ces traitements ouvrira la voie à des nouvelles thérapies anticancéreuses basées sur la modulation de l’équilibre redox cellulaire.