The gastrointestinal tract constitutes a large interface with the inner body and is a crucial barrier against gut microbiota and other pathogens. As soon as this barrier is damaged, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) are recognized by immune system receptors, including toll-like receptors (TLRs). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an incretin that was originally involved in glucose metabolism and recently shown to be rapidly and strongly induced by luminal lipopolysaccharides (LPS) through TLR4 activation. In order to investigate whether the activation of TLRs other than TLR4 also increases GLP-1 secretion, we used a polymicrobial infection model through cecal ligation puncture (CLP) in wild-type and TLR4-deficient mice. TLR pathways were assessed by intraperitoneal injection of specific TLR agonists in mice. Our results show that CLP induces GLP-1 secretion both in wild-type and TLR4-deficient mice. CLP and TLR agonists increase gut and systemic inflammation. Thus, the activation of different TLRs increases GLP-1 secretion. This study highlights for the first time that, in addition to an increased inflammatory status, CLP and TLR agonists also strongly induce total GLP-1 secretion. Microbial-induced GLP-1 secretion is therefore not only a TLR4/LPS-cascade.

Thibaut Bourgeois, Antoine Jalil, Charles Thomas, Charlene Magnani, Naig Le Guern, Thomas Gautier, Jean-Paul PAIS DE BARROS, Victoria Bergas, Hélène Choubley, Loic Mazzeo, Louise Menegaut, Lorene Lebrun, Kevin Van Dongen, Marion Xolin, Tony Jourdan, Chloe Buch, Jérôme Labbé, Philippe Saas, Laurent Lagrost, David Masson, Jacques Grober

Bacterial lipopolysaccharides (LPS, endotoxins) are found in high amounts in the gut lumen. LPS can cross the gut barrier and pass into the blood (endotoxemia), leading to low-grade inflammation, a common scheme in metabolic diseases. Phospholipid transfer protein (PLTP) can transfer circulating LPS to plasma lipoproteins, thereby promoting its detoxification. However, the impact of PLTP on the metabolic fate and biological effects of gut-derived LPS is unknown. This study aimed to investigate the influence of PLTP on low-grade inflammation, obesity and insulin resistance in relationship with LPS intestinal translocation and metabolic endotoxemia. Wild-type (WT) mice were compared with Pltp-deficient mice (Pltp-KO) after a 4-month high-fat (HF) diet or oral administration of labeled LPS. On a HF diet, Pltp-KO mice showed increased weight gain, adiposity, insulin resistance, lipid abnormalities and inflammation, together with a higher exposure to endotoxemia compared to WT mice. After oral administration of LPS, PLTP deficiency led to increased intestinal translocation and decreased association of LPS to lipoproteins, together with an altered catabolism of triglyceride-rich lipoproteins (TRL). Our results show that PLTP, by modulating the intestinal translocation of LPS and plasma processing of TRL-bound LPS, has a major impact on low-grade inflammation and the onset of diet-induced metabolic disorders.

La prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 évolue de façon épidémique. Ces pathologies sont caractérisées par un état inflammatoire à bas bruit dont l’origine moléculaire est inconnue. L’une des pistes qui émerge concerne le microbiote intestinal et plus particulièrement des molécules pro-inflammatoires présentes à la surface des bactéries Gram(-) : les lipopolysaccharides (LPS). Nous avons récemment montré que ces LPS augmentent les taux circulants de glucagon-like peptide 1 (GLP-1), une hormone connue pour stimuler la sécrétion d'insuline. Par ailleurs, un lien existerait entre qualité nutritionnelle de l’alimentation et taux de LPS sanguins. Ainsi, alimentation, LPS et GLP-1 pourraient être liés. Ces travaux de thèse portent sur i) les mécanismes moléculaires reliant LPS et GLP-1 et ii) les conséquences physiopathologiques d’une endotoxémie expérimentale lors d’un régime obésogène. Nous montrons, in vitro, ex vivo et in vivo, que les LPS stimulent la sécrétion de GLP-1 par les cellules entéroendocrines via un mécanisme TLR4-dépendant. Les LPS présents dans l’intestin déclenchent cette sécrétion lors de situations pathologiques de dégradation de la muqueuse, faisant du GLP-1 un potentiel marqueur précoce d’altération de la barrière intestinale. Chez des souris sauvages, une endotoxémie expérimentale n’aggrave pas les conséquences métaboliques généralement observées lors d’un régime obésogène, certains paramètres sont même améliorés. Enfin, des souris présentant un défaut de détoxification des LPS nourries avec un régime obésogène prennent plus de masse corporelle que les souris contrôles. Les origines moléculaires de ces différences sont également recherchées.