Objectives: Obstructive sleep apnea (OSA) and the related intermittent hypoxia (IH) are recognized as major cardiovascular risk factors. In a previous meta‐analysis, we confirmed the impact of IH on structural and functional remodeling of vessels in rodent models of IH. Here, we conducted a systematic review and meta‐analysis to investigate the molecular mechanisms related to vascular remodeling induced by IH and to analyze the impacts of patterns of exposure on the effect of IH. Methods: We searched PubMed, Web of Science, and EMBASE and included 52 articles, among them 44 concerning wild type (WT) rodents and eight concerning apolipoprotein E knockout (ApoE ^−/− ) mice. We used standardized mean difference (SMD) to compare results between studies. A hypoxic score was designed and calculated, and metaregressions were performed to explore the impact of IH exposure parameters on the selected outcomes. Results: IH induced an increase in oxidative stress, inflammation markers, leucocyte infiltration, and apoptosis, and a decrease in endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and activity in arteries of WT mice. In metaregressions, inflammation and oxidative stress markers were associated with total duration of IH exposure, and eNOS was associated with hypoxic score. In ApoE ^−/− mice, inflammation markers were significantly increased in atherosclerotic plaques, but leukocyte infiltration and oxidative stress were not modified by IH. Rodent characteristics had only few impacts on the outcomes. Conclusions: Our meta‐analysis confirms that IH, independently of measured confounders, has a major impact on oxido‐inflammatory mechanisms in vessels, and that the duration of IH can modulate these effects. Our findings strengthen our understanding of molecular mechanisms associated with vascular alterations in IH/OSA.

Elastic fibers, made of elastin (90%) and fibrillin-rich microfibrils (10%), are the key extracellular components, which endow the arteries with elasticity. The alteration of elastic fibers leads to cardiovascular dysfunctions, as observed in elastin haploinsufficiency in mice (Eln^+/-) or humans (supravalvular aortic stenosis or Williams–Beuren syndrome). In Eln^+/+ and Eln^+/- mice, we evaluated (arteriography, histology, qPCR, Western blots and cell cultures) the beneficial impact of treatment with a synthetic elastic protein (SEP), mimicking several domains of tropoelastin, the precursor of elastin, including hydrophobic elasticity-related domains and binding sites for elastin receptors. In the aorta or cultured aortic smooth muscle cells from these animals, SEP treatment induced a synthesis of elastin and fibrillin-1, a thickening of the aortic elastic lamellae, a decrease in wall stiffness and/or a strong trend toward a reduction in the elastic lamella disruptions in Eln^+/- mice. SEP also modified collagen conformation and transcript expressions, enhanced the aorta constrictive response to phenylephrine in several animal groups, and, in female Eln^+/- mice, it restored the normal vasodilatory response to acetylcholine. SEP should now be considered as a biomimetic molecule with an interesting potential for future treatments of elastin-deficient patients with altered arterial structure/function.

Les fibres élastiques, composées d'élastine (90%) et de microfibrilles riches en fibrilline (10%), sont les principaux composants extracellulaires qui confèrent aux artères leur élasticité. L'altération des fibres élastiques entraîne des dysfonctionnements cardiovasculaires, comme observés dans l'haplo-insuffisance en élastine chez la souris (Eln+/-) ou chez l'Homme (sténose aortique supravalvulaire ou syndrome de Williams-Beuren), lors d'une hypoxie intermittente (le symptôme le plus délétère du syndrome d'apnée obstructive du sommeil) ou au cours du vieillissement.Cette thèse s’inscrit dans le cadre plus large du développement d'un traitement avec une protéine élastique synthétique (SEP), mimant plusieurs domaines de la tropoélastine (le précurseur de l'élastine), dont des domaines hydrophobes responsables de l'élasticité et des sites de liaison pour les récepteurs de l'élastine permettant de corriger les altérations des fibres élastiques vasculaires. Ce projet est soutenu par l’agence nationale de la recherche sous le nom de projet « Arterylastic » (ANR-18-CE18- 0001). L'objectif de cette thèse a été d’évaluer l'impact bénéfique du traitement par la SEP sur le système cardiovasculaire de souris dans des conditions de dysfonctions vasculaires liées aux lésions des fibres élastiques induites par les trois différentes situations pathologiques citées précédemment dans le but d'améliorer la structure, la fonction et les propriétés mécaniques des artères.Nous avons par ailleurs testé le potentiel bénéfique de l'extrait d'aneth (administré dans l'eau de boisson à 120 mg/L) sur la structure/fonction de l'aorte abdominale de souris au cours du vieillissement.Dans cette thèse, nous avons montré que le traitement aigu par mono-injection de SEP (12 μg/g de souris) dans la veine caudale induit une néo-synthèse de l'élastine et de la fibrilline-1 chez les animaux adultes Eln+/+ et Eln+/-, un épaississement des lames élastiques aortiques chez les animaux mâles, une forte tendance à la réduction des ruptures des lames élastiques chez les souris Eln+/-, une modification de la longueur et de la rectitude des fibres de collagène chez les souris femelles adultes Eln+/+ et Eln+/-, ainsi qu'une diminution de la rigidité de la paroi aortique, notamment chez les souris Eln+/- adultes des deux sexes et âgés mâles. De façon intéressante, le traitement avec la SEP abolit la dysfonction endothéliale induite par l’haploinsuffisance en élastine chez les souris femelles Eln+/-, la SEP n'a toutefois pas eu d'impact sur la pression artérielle. De plus, une diminution de la rigidité de la paroi aortique a également été observée chez les animaux C57Bl6/J adultes femelles normoxiques ou exposés à l’hypoxie intermittente, alors que la SEP n’a pas montré d’efficacité sur la mécanique artérielle dans le modèle de vieillissement (souris C57Bl6/J âgées). Les effets de la SEP dans ces deux derniers modèles de souris seront à compléter par de futures investigations de la structure artérielle. Les effets du traitement par la SEP sont vraisemblablement médiés par les récepteurs de l'élastine, en particulier l'Elastin Receptor Complex, et un possible rôle de l'intégration directe de la SEP dans les fibres élastiques artérielles reste à étudier.Nous avons également testé dans cette thèse une seconde stratégie de restauration de la structure/fonction artérielle altérée par le vieillissement : le traitement chronique par l’extrait d’aneth mis en œuvre induit la synthèse d’élastine de novo, préserve l’intégrité des lames élastiques au cours du vieillissement, limite l’hypertrophie cardiaque liée à l’âge et diminue la rigidité de l’aorte de souris âgées.La SEP ainsi que l’extrait d’aneth devraient donc être considérés comme des stratégies thérapeutiques avec un potentiel intéressant pour les traitements futurs des patients avec des fibres élastiques et une structure/fonction artérielle altérées.