Coronavirus infections are neuroinvasive and can provoke injury to the central nervous system (CNS) and long-term illness consequences. They may be associated with inflammatory processes due to cellular oxidative stress and an imbalanced antioxidant system. The ability of phytochemicals with antioxidant and anti-inflammatory activities, such as Ginkgo biloba, to alleviate neurological complications and brain tissue damage has attracted strong ongoing interest in the neurotherapeutic management of long COVID. Ginkgo biloba leaf extract (EGb) contains several bioactive ingredients, e.g., bilobalide, quercetin, ginkgolides A–C, kaempferol, isorhamnetin, and luteolin. They have various pharmacological and medicinal effects, including memory and cognitive improvement. Ginkgo biloba, through its anti-apoptotic, antioxidant, and anti-inflammatory activities, impacts cognitive function and other illness conditions like those in long COVID. While preclinical research on the antioxidant therapies for neuroprotection has shown promising results, clinical translation remains slow due to several challenges (e.g., low drug bioavailability, limited half-life, instability, restricted delivery to target tissues, and poor antioxidant capacity). This review emphasizes the advantages of nanotherapies using nanoparticle drug delivery approaches to overcome these challenges. Various experimental techniques shed light on the molecular mechanisms underlying the oxidative stress response in the nervous system and help comprehend the pathophysiology of the neurological sequelae of SARS-CoV-2 infection. To develop novel therapeutic agents and drug delivery systems, several methods for mimicking oxidative stress conditions have been used (e.g., lipid peroxidation products, mitochondrial respiratory chain inhibitors, and models of ischemic brain damage). We hypothesize the beneficial effects of EGb in the neurotherapeutic management of long-term COVID-19 symptoms, evaluated using either in vitro cellular or in vivo animal models of oxidative stress.

Long-term neurological complications, persisting in patients who cannot fully recover several months after severe SARS-CoV-2 coronavirus infection, are referred to as neurological sequelae of the long COVID syndrome. Among the numerous clinical post-acute COVID-19 symptoms, neurological and psychiatric manifestations comprise prolonged fatigue, “brain fog”, memory deficits, headache, ageusia, anosmia, myalgias, cognitive impairments, anxiety, and depression lasting several months. Considering that neurons are highly vulnerable to inflammatory and oxidative stress damages following the overproduction of reactive oxygen species (ROS), neuroinflammation and oxidative stress have been suggested to dominate the pathophysiological mechanisms of the long COVID syndrome. It is emphasized that mitochondrial dysfunction and oxidative stress damages are crucial for the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Importantly, antioxidant therapies have the potential to slow down and prevent disease progression. However, many antioxidant compounds display low bioavailability, instability, and transport to targeted tissues, limiting their clinical applications. Various nanocarrier types, e.g., liposomes, cubosomes, solid lipid nanoparticles, micelles, dendrimers, carbon-based nanostructures, nanoceria, and other inorganic nanoparticles, can be employed to enhance antioxidant bioavailability. Here, we highlight the potential of phytochemical antioxidants and other neuroprotective agents (curcumin, quercetin, vitamins C, E and D, melatonin, rosmarinic acid, N-acetylcysteine, and Ginkgo Biloba derivatives) in therapeutic strategies for neuroregeneration. A particular focus is given to the beneficial role of nanoparticle-mediated drug-delivery systems in addressing the challenges of antioxidants for managing and preventing neurological disorders as factors of long COVID sequelae.

Nanoparticules lipidiques neuroprotectrices pour la régénération après des lésions neuronales post-COVID-19: Les infections à coronavirus sont neuroinvasives et peuvent provoquer des lésions du système nerveux central (SNC), entraînant des séquelles neurologiques à long terme. Le stress oxydatif, l'apoptose, la neuroinflammation et la dysfonction mitochondriale qui y sont associés contribuent à la perte neuronale et aux troubles cognitifs, lesquels constituent également des caractéristiques physiopathologiques de la maladie de Parkinson (MP). Les phytocomposés extraits du Ginkgo biloba (EGb), enrichis en bilobalide, quercétine, ginkgolides et flavonoïdes, présentent des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, et offrent un potentiel prometteur pour atténuer les neurocomplications liées au COVID long ainsi que la pathologie de la MP. Toutefois, leur transposition clinique demeure limitée en raison de leur faible solubilité, instabilité, biodisponibilité réduite et accès restreint au cerveau. La nanomédecine constitue une approche stratégique pour surmonter ces obstacles via des systèmes d'administration multifonctionnels.Nous avons exploré le potentiel neuroprotecteur de nanoparticules lipidiques à cristal liquide en évaluant leur capacité à moduler le stress oxydatif, l'apoptose et la signalisation neurotrophique dans un contexte de dysfonction mitochondriale. Nous avons caractérisé l'auto-assemblage de mélanges lipidiques à base de monooléine et de phytocomposés, intégrant Pluronic F127, enrichis en acides gras polyinsaturés (PUFA) et en lipide ionisable, pour une réactivité au pH. Les analyses SAXS et les tests in vitro ont confirmé des méso-phases lamellaires, hexagonales ou cubiques, dotées d'une forte activité anti-ROS et d'une cytotoxicité minimale sur les cellules SH-SY5Y.Le criblage des mélanges lipidiques visait à élucider comment différentes combinaisons de phytocomposés et de compositions lipidiques influencent la nanostructure, la stabilité et la bioactivité des nanoparticules, dans le but d'optimiser les formulations pour une efficacité neuroprotectrice maximale. Ces résultats ont posé les bases des études in vitro utilisant le persulfate de potassium (KPS) pour induire un stress oxydatif et le lipopolysaccharide (LPS) pour provoquer une neuroinflammation. Dans le modèle de stress oxydatif, les cubosomes chargés en ginkgolide B et quercétine ont restauré l'activité de la glutathion peroxydase (GSH-Px) et réduit l'apoptose. Dans le modèle inflammatoire, les nanovecteurs DLin-MC3-DMA, sensibles au pH, ont inhibé les voies IL-1β, NF-κB et JNK1/2 tout en activant la signalisation NRF2/ARE.Pour améliorer l'administration in vivo, nous avons conçu des nanoparticules à base de PUFA sensibles au pH et fonctionnalisées avec le peptide PACAP. L'étude SAXS résolue en temps a confirmé des transitions structurales induites par le pH, favorisant la libération des principes actifs. Les LNPs ont modulé les protéines mitochondriales et antioxydantes in vitro et se sont révélées sûres après administration intranasale chez la souris.Dans le modèle MitoPark, les LNPs fonctionnalisés par des peptides ont partiellement restauré l'expression d'ATP5A1 et de la tyrosine hydroxylase (TH) dans la substance noire. Les analyses transcriptomiques ont révélé une reprogrammation de la biogenèse mitochondriale et de la phosphorylation oxydative, avec une régulation négative de Snca, Il6 et Casp3, et une régulation positive de Pink1, Ppargc1a et Bcl2.Les travaux doctoraux ont établi que les nanomédicaments à cristal liquide chargés en phytocomposés constituent une stratégie prometteuse pour dépasser les limites des thérapies antioxydantes conventionnelles. Ces LNPs multifonctionnels, enrichis en ginkgolides et flavonoïdes, offrent une neuroprotection synergique contre le stress oxydatif, la neuroinflammation liée au COVID long et la dysfonction mitochondriale associée à la MP, tandis que l'incorporation de peptides bioactifs et de lipides ionisables améliore l'absorption cellulaire et l'efficacité thérapeutique.

Neurodegenerative diseases present a significant challenge in modern medicine, largely due to the interplay of oxidative stress, apoptosis, and neuroinflammation. The development of advanced materials capable of simultaneously regulating multiple pathological processes is a critical unmet need. Here, we introduce ionizable pH‐responsive lyotropic liquid crystalline nanocarriers as a promising self‐assembled materials‐based solution for neuroregeneration. We engineered non‐lamellar polyunsaturated (DLin‐MC3‐DMA)‐based lipid nanoassemblies with a unique combination of antioxidant, anti‐apoptotic, and neurotrophic functionalities. By incorporating a multi‐targeted phytochemical blend (quercetin, ginkgolides B and C, and kaempferol), the lipid‐based nanomedicines effectively suppress inflammatory mediators (IL‐1β, NF‐κB, and JNK1/2) and stimulate endogenous antioxidant defenses via NRF2/ARE activation. The mechanistic involvement of the mTOR/AKT/BDNF/GSK3β pathway was examined to assess the in vitro therapeutic potential of the antioxidant‑loaded lipid nanoparticles (LNPs). The designed assemblies activate pro‑survival (p‑AKT/mTOR) and neurotrophic (BDNF) signaling pathways while preserving mitochondrial integrity in a cellular neurodegeneration model. The ionizable nature of DLin‑MC3‑DMA imparts pH‑responsiveness to the LNPs, driving a progressive enrichment of the inverted hexagonal (H _II ) phase under acidic conditions. This structural transition enables precise intracellular drug release, thereby enhancing therapeutic efficacy. Building on this, LNP‑mediated regeneration enables the development of next generation neurotherapeutic platforms by simultaneously targeting oxidative stress, inflammation, and key neurotrophic pathways.