Countering TB prodrug resistance: The arsenal of antibiotics for treating tuberculosis (TB) contains many prodrugs, such as ethionamide, which need activation by normal metabolism to release their toxic effects. Ethionamide is potentiated by small molecules. Blondiaux et al. screened for more potent analogs and identified a lead compound called SMARt-420. This small molecule inactivates a TetR-like repressor, EthR2, and boosts ethionamide activation. SMARt-420 successfully promoted clearance of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis from the lungs of mice. Science , this issue p. 1206

Outcome of patients with streptococcal prosthetic joint infections (PJIs) is not well known. We performed a retrospective multicenter cohort study that involved patients with total hip/knee prosthetic joint (THP/TKP) infections due to Streptococcus spp. from 2001 through 2009. Ninety-five streptococcal PJI episodes (50 THP and 45 TKP) in 87 patients of mean age 69.1 ± 13.7 years met the inclusion criteria. In all, 55 out of 95 cases (57.9 %) were treated with debridement and retention of the infected implants with antibiotic therapy (DAIR). Rifampicin-combinations, including with levofloxacin, were used in 52 (54.7 %) and 28 (29.5 %) cases, respectively. After a mean follow-up period of 895 days (IQR: 395–1649), the remission rate was 70.5 % (67/95). Patients with PJIs due to S. agalactiae failed in the same proportion as in the other patients (10/37 (27.1 %) versus 19/58 (32.7 %); p = .55). In the univariate analysis, antibiotic monotherapy, DAIR, antibiotic treatments other than rifampicin-combinations, and TKP were all associated with a worse outcome. The only independent variable significantly associated with the patients’ outcomes was the location of the prosthesis (i.e., hip versus knee) (OR = 0.19; 95 % CI 0.04–0.93; p value 0.04). The prognosis of streptococcal PJIs may not be as good as previously reported, especially for patients with an infected total knee arthroplasty. Rifampicin combinations, especially with levofloxacin, appear to be suitable antibiotic regimens for these patients.

Objectives: Data on clinical and biological tolerance of tedizolid (TZD) prolonged therapy are lacking. Methods: We conducted a prospective multicentre study including patients with prosthetic joint infections (PJIs) who were treated for at least 6 weeks but not more than 12 weeks. Results: Thirty-three adult patients of mean age 73.3 ± 10.5 years, with PJI including hip (n = 19), knee (n = 13) and shoulder (n = 1) were included. All patients were operated, with retention of the infected implants and one/two stage-replacements in 11 (33.3%) and 17/5 (51.5%/15.2%), respectively. Staphylococci and enterococci were the most prevalent bacteria identified. The mean duration of TZD therapy was 8.0 ± 3.27 weeks (6–12). TZD was associated with another antibiotic in 18 patients (54.5%), including rifampicin in 16 cases (48.5). Six patients (18.2%) had to stop TZD therapy prematurely because of intolerance which was potentially attributable to TZD (n = 2), early failure of PJI treatment (n = 2) or severe anaemia due to bleeding (n = 2). Regarding compliance with TZD therapy, no cases of two or more omissions of medication intake were recorded during the whole TZD treatment duration. Conclusions: These results suggest good compliance and a favourable safety profile of TZD, providing evidence of the potential benefit of the use of this agent for the antibiotic treatment of PJIs.

The choice of antibiotic regimens for use in patients presenting with diabetic foot osteomyelitis and their duration differs according to the situation. Antibiotics play a more important role in the medical option where no infected bone has been resected, while their role is reduced but not negligible in the case of surgical options. Some studies have reported the presence of biofilm structures in bone samples taken from patients with diabetic foot osteomyelitis, which raises the question of the place of anti-biofilm antibiotic regimens in this setting. During the last two decades, clinical studies have suggested a potential benefit for anti-biofilm antibiotics, mainly rifampicin against staphylococci and fluoroquinolones against gram-negative bacilli. However, no data from randomized controlled studies have been reported so far. The present work provides a summary of the available data on the question of the place of anti-biofilm antibiotics for the treatment of diabetic foot osteomyelitis, but also the potential limitations of such treatments.

The choice of antibiotic regimens to use in patients presenting with diabetic foot osteomyelitis and their duration differs according to the situation. Antibiotics play a more important role in the medical option where no infected bone has been resected while their role is reduced but not negligible in the case of surgical options. Some studies have reported the presence of biofilm structures in bone samples taken from patients with diabetic foot osteomyelitis which raises the question of the place of anti-biofilm antibiotic regimens in this setting. During the last two decades, clinical studies have suggested a potential benefit for anti-biofilm antibiotics, mainly rifampicin against staphylococci and fluoroquinolones against gram-negative bacilli. No data from randomized controlled studies have however been reported so far. The present work provides a summary of the available data on the question of the place of anti-biofilm antibiotics for the treatment of diabetic foot osteomyelitis but also the potential limitations of such treatments.

Les antibiotiques représentent à l’heure actuelle le seul moyen de lutte efficace contre la tuberculose. Parmi eux, l’éthionamide (ETH) est l’un des antituberculeux les plus efficaces. Il pose cependant des problèmes d’effets indésirables non négligeables ce qui relègue son utilisation en seconde ligne de traitement. Ces inconvénients aboutissent fréquemment à une inobservance au traitement, à l’origine du développement de souches résistantes.L’ETH, à l’instar d’autres composés antimycobactériens, est une pro-drogue nécessitant son activation métabolique par une enzyme produite par la mycobactérie elle-même. Il a été montré que cette bio-activation intra-bactérienne est exercée par la mono-oxygénase EthA dont la production est réprimée par le régulateur transcriptionnel EthR. Lors de travaux précédents, des inhibiteurs de EthR ont été développés dans le but de stimuler la bioactivation de l’ETH par EthA. Ces molécules de synthèse ont permis de potentialiser l’efficacité de l’ETH d’un facteur trois sur un modèle murin d’infection tuberculeuse. Toutefois, bien qu’actifs chez l’animal, cette première série de composés possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) insuffisantes pour une utilisation en clinique humaine. Le premier objectif de ce travail a donc été de définir un « profil minimum acceptable » nécessaire à la réalisation d’études pré-cliniques. L’évaluation systématique des performances de plus de 500 composés a mené à l’identification de leads compatibles avec le profil défini. Notre deuxième objectif a été d’évaluer l’intérêt de la stratégie de potentialisation de l’ETH dans la problématique de la prise en charge de la tuberculose multi-résistante (MDR-TB). Ainsi, dans 80% des cas, l’usage de nos inhibiteurs d’EthR a permis d’abaisser significativement la concentration minimale inhibitrice d’ETH.Parallèlement, tirant profit de la quantité importante de composés générés lors de ce programme d’optimisation, une étude fondamentale des interactions entre inhibiteurs et EthR a été menée. De cette manière, nous avons pu identifier une région restreinte de la poche d’interaction de EthR avec ses inhibiteurs/ligands, nécessaire et suffisante à la réorganisation spatiale menant à une forme inactive du répresseur. Pour la première fois dans cette famille de répresseur de type TetR, nous avons montré que la modification d’un seul acide aminé dans cette région de la protéine provoque les mêmes phénomènes allostériques que ceux induits par la fixation des inhibiteurs/ligands. De façon inattendue, le programme d’optimisation des inhibiteurs nous a mené à l’identification d’une nouvelle famille de molécules capables de potentialiser l’ETH alors qu’elles ont perdu leur capacité d’interagir avec EthR. Des expériences de transcriptomique et de RMN ont révélé que ces composés inhibent une voie de bio-activation de l’ETH indépendante de EthA. Cette voie ouvre des perspectives extraordinaires de traitement puisque ces inhibiteurs augmentent significativement l’efficacité de la prodrogue, non seulement sur les souches cliniques MDR-TB, mais également sur les souches cliniques résistantes à l’ETH. Notre dernier objectif a été de calquer cette stratégie de potentialisation à l’antituberculeux le plus utilisé dans le monde, l’isoniazide (INH). Tout comme l’ETH, l’INH est une pro-drogue. Sa bio-activation est tributaire de la catalase-peroxydase KatG dont le niveau d’expression est sous dépendance du régulateur transcriptionnel FurA. Notre objectif a donc été d’obtenir des inhibiteurs spécifiques de FurA. En l’absence de structure cristallographique de FurA nous empêchant une approche par chimie raisonnée sur cible, nous avons basé notre stratégie sur un criblage à haut débit de vastes chimiothèques. Les premiers hits et leur partielle optimisation sont discutés dans ce travail.