Metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD), previously called nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLD), is one of the most important causes of chronic liver disease worldwide and will likely become the leading cause of end-stage liver disease in the decades ahead. MAFLD covers a continuum of liver diseases from fatty liver to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis/cirrhosis and hepatocellular cancer. Importantly, the growing incidence of overweight and obesity in childhood, 4% in 1975 to 18% in 2016, with persisting obesity complications into adulthood, is likely to be harmful by increasing the incidence of severe MAFLD at an earlier age. Currently, MAFLD is the leading form of chronic liver disease in children and adolescents, with a global prevalence of 3 to 10%, pointing out that early diagnosis is therefore crucial. In this review, we highlight the current knowledge concerning the epidemiology, risk factors and potential pathogenic mechanisms, as well as diagnostic and therapeutic approaches, of pediatric MAFLD.

In recent years, various physical exercise interventions have been developed with a view to reducing comorbidity and morbidity rates among patients with chronic diseases. Regular physical exercise has been shown to reduce hypertension and mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes and obesity are often associated with the development of nonalcoholic fatty liver disease, which can lead to liver fibrosis and then (in some cases) nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis. We searched the literature for publications on personalized physical exercise programs in cirrhotic patients before and after liver transplantation. Eleven studies in cirrhotic patients and one study in liver transplant recipients were included in the systematic review, the results of which were reported in compliance with the preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses guidelines. The personalized physical exercise programs lasted for 6 to 16 weeks. Our review evidenced improvements in peak oxygen consumption and six-minute walk test performance and a reduction in the hepatic venous pressure gradient. In cirrhotic patients, personalized physical exercise programs improve quality of life, are not associated with adverse effects, and (for transplant recipients) might reduce the 90-day hospital readmission rate. However, none of the literature data evidenced reductions in the mortality rates before and after transplantation. Further prospective studies are needed to evaluate the benefit of long-term physical exercise programs in cirrhotic patients before and after liver transplantation.

Regular aerobic exercise, independently of weight loss, improves metabolic and anti-inflammatory states, and can be regarded as beneficial in counteracting obesity-induced low-grade inflammation. However, it is still unknown how exercise alters immunometabolism in a context of dietary changes. Agonists of the Peroxisome Proliferator Activated-Receptor beta/delta (PPARβ/δ) have been studied this last decade as “exercise-mimetics”, which are potential therapies for metabolic diseases. In this study, we address the question of whether PPARβ/δ agonist treatment would improve the immunometabolic changes induced by exercise in diet-induced obese female mice, having switched from a high fat diet to a normal diet. 24 mice were assigned to groups according to an 8-week exercise training program and/or an 8-week treatment with 3 mg/kg/day of GW0742, a PPARβ/δ agonist. Our results show metabolic changes of peripheral lymphoid tissues with PPARβ/δ agonist (increase in fatty acid oxidation gene expression) or exercise (increase in AMPK activity) and a potentiating effect of the combination of both on the percentage of anti-inflammatory Foxp3+ T cells. Those effects are associated with a decreased visceral adipose tissue mass and skeletal muscle inflammation (TNF-α, Il-6, Il-1β mRNA level), an increase in skeletal muscle oxidative capacities (citrate synthase activity, endurance capacity), and insulin sensitivity. We conclude that a therapeutic approach targeting the PPARβ/δ pathway would improve obesity treatment.

Synthetic ligands of peroxisome-proliferator-activated receptor beta/delta (PPARβ/δ) are being used as performance-enhancing drugs by athletes. Since we previously showed that PPARβ/δ activation affects T cell biology, we wanted to investigate whether a specific blood T cell signature could be employed as a method to detect the use of PPARβ/δ agonists. We analyzed in primary human T cells the in vitro effect of PPARβ/δ activation on fatty acid oxidation (FAO) and on their differentiation into regulatory T cells (Tregs). Furthermore, we conducted studies in mice assigned to groups according to an 8-week exercise training program and/or a 6-week treatment with 3 mg/kg/day of GW0742, a PPARβ/δ agonist, in order to (1) determine the immune impact of the treatment on secondary lymphoid organs and to (2) validate a blood signature. Our results show that PPARβ/δ activation increases FAO potential in human and mouse T cells and mouse secondary lymphoid organs. This was accompanied by increased Treg polarization of human primary T cells. Moreover, Treg prevalence in mouse lymph nodes was increased when PPARβ/δ activation was combined with exercise training. Lastly, PPARβ/δ activation increased FAO potential in mouse blood T cells. Unfortunately, this signature was masked by training in mice. In conclusion, beyond the fact that it is unlikely that this signature could be used as a doping-control strategy, our results suggest that the use of PPARβ/δ agonists could have potential detrimental immune effects that may not be detectable in blood samples.

La réponse immunitaire et la régulation métabolique sont étroitement imbriquées. Cette interface, appelée l’immunométabolisme, est un processus central pour l’homéostasie de l’organisme. Ce processus est altéré au cours de la pathogenèse de l’obésité. Cette maladie contribue à l’installation d’une inflammation chronique de bas-grade à l’origine de comorbidités et caractérisée par l’augmentation de cellules inflammatoires à l’instar de lymphocytes T (LT) pro-inflammatoires et une diminution en partie de LT anti-inflammatoires. Ces derniers sont majoritairement composés des LT régulateurs, Tregs, étant singuliers au regard de leur utilisation préférentielle du métabolisme d’oxydation des AGL et leur statut Redox. L’activité physique et l’équilibre alimentaire sont des stratégies de premier recours dans la prise en charge de l’obésité. Ces interventions non-médicamenteuses (INM) sont la pierre angulaire dans la perte de poids durable. Elles imposent un changement de mode de vie devant être associé à une programmation personnalisée pour être efficace sur le long terme. L’objectif de nos recherches est de potentialiser les effets de ces INM, dans un modèle femelle où les données fondamentales manquent indéniablement, par un traitement avec un agoniste de PPARβ/δ ou avec l’acide alpha-lipoïque (ALA). Ces deux candidats sont des modulateurs du métabolisme oxydolipidique et du statut Redox. L’hypothèse émise est une amélioration du statut immunitaire par ces traitements complémentaires aux INM en favorisant l’orientation des LT vers un profil Tregs. Première étude : en condition d’obésité chez la souris femelle, nous avons étudié les effets de l’agoniste GW0742 de PPARβ/δ associé aux INM de l’obésité et nous avons mis en évidence des effets spécifiques du traitement GW0742 traduisant une augmentation de la prévalence des Tregs dans les ganglions lymphatiques et de l’activité de l’AMPK ainsi qu’une réduction plus importante du tissu adipeux viscéral et de l’inflammation du muscle squelettique. Seconde étude : effets de l'utilisation de l'ALA un puissant antioxydant avec des propriétés anti-inflammatoires. Cette molécule augmente le niveau d’expression et l’activité transcriptionnelle de PPARβ/δ. L’ALA intervient dans la régulation du statut Redox, en augmentant le ratio GSH/GSSG et en passant par la voie Nrf2, et du métabolisme oxydatif des LT. Par une approche translationnelle, nous avons caractérisé des effets de l’administration de l’ALA associée aux INM sur le profil inflammatoire et observé une augmentation des capacités oxydatives des LT ex vivo et de l’oxydation des AGL des LT in vitro. En effet cette supplémentation, chez la souris femelle rendue obèse et la femme en situation d’obésité, réduit l’adiposité viscérale et s’accompagne d’une augmentation, seulement investiguée chez la souris, de la concentration en Tregs dans le TAV. L’administration en ALA est une stratégie complémentaire des INM de l’obésité en régulant le métabolisme et potentiellement le statut Redox des Tregs. Après avoir montré le rôle significatif de la voie PPARβ/δ dans l’augmentation du métabolisme oxydolipidique des LT, notre équipe a approfondi par ces travaux de thèse, la piste thérapeutique de l’obésité sur la régulation du métabolisme des Tregs et ses répercussions bénéfiques sur le statut immunitaire en prévention de l’inflammation systémique. Il reste à démontrer le degré d’implication des voies de signalisations Nrf2 et PPARβ/δ pouvant être à l’origine de ces modifications du statut immunitaire observées.