In the context of designing innovative anticancer agents, the synthesis of a series of chalcones bearing a 3,4,5-trimethoxylated A ring and a variety of B rings, including phenols and original heterocycles such as chromones, was conducted. For this end, Claisen–Schmidt condensation was performed in basic or acidic conditions between the common starting material 3,4,5-trimethoxyacetophenone and appropriate aldehydes; this allowed the recovery of fifteen chalcones in moderate–good yields. The synthesized compounds were screened for their antiproliferative activity against colorectal and prostatic cancer cells, using a colorimetric MTT assay. Among the new chromonyl series, chalcone 13 demonstrates an interesting antiproliferative effect, with IC₅₀ values in the range of 2.6–5.1 µM at 48 h. Then, our study evidenced that indolyl chalcone 10 exhibits excellent activity towards the selected cell lines (with IC₅₀ less than 50 nM). This compound has already been described and has been shown to be a potent anticancer agent against other cancer cell lines. Our investigations highlighted apoptosis induction, through several pro-apoptotic markers, of these two heterocyclic chalcones. Considering phenolic chalcones, compounds 2 and 8 were found to be the most active against cell proliferation, exerting their effect by inducing the depolymerization of cell microtubules. The most promising compounds in this series will be selected for application in a strategy of vectorization by either active or passive targeting.

Les chalcones sont des molécules naturelles douées d’une myriade d’activités biologiques parmi lesquelles l’activité anticancéreuse. Dans cette thèse, une large bibliothèque de chalcones, portant une diversité au niveau du noyau B tout en conservant le noyau A 3,4,5-triméthoxylé important pour l’effet antiprolifératif, a été synthétisée. Cette bibliothèque a été obtenue grâce à la condensation de Claisen-Schmidt entre un réactif de départ commun, la 3,4,5- triméthoxyacétophénone, et les aldéhydes appropriés. Les composés synthétisés ont été évalués pour leur activité antiproliférative contre les cellules cancéreuses colorectales (HCT116 et HT-29) et prostatiques (DU145 et PC3), à l'aide d'un test colorimétrique MTT. Parmi la série phénolique, les 3-hydroxychalcones se sont montrées les plus actives dont quelques composés semblent exercer leur activité en induisant la dépolymérisation des microtubules cellulaires. Dans la série des chalcones hétérocycliques, le noyau thiophène avec un substituant méthyle est le motif procurant le meilleur effet antiprolifératif comparé aux furanyl-chalcones. Les chromonyl-chalcones ont également montré une activité intéressante avec un dérivé identifié comme agent pro-apoptotique. L’encapsulation de ce dernier dans des complexes β-CD/CNCx s’est montrée très encourageante avec un maintien de l’effet antiprolifératif et une évaluation in vivo est nécessaire pour confirmer la vectorisation passive via l’effet EPR. Par ailleurs, le composé 3-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-èn-1-one, déjà décrit contre la lignée PC3, s'est révélé être un puissant agent anticancéreux contre les lignées HCT116, HT-29 et DU145 (avec des CI50 inférieures à 50 nM) et a également présenté une activité pro-apoptotique. Puis, l’étude de la réaction de déaromatisation oxydante a permis d’obtenir de nouveaux composés avec notamment une fonction aldéhyde ; néanmoins, aucune chalcone déaromatisée n’a pu être synthétisée. Cette étude nous a tout même permis de comparer la réactivité de phénols et de phényl-éthers en présence de PIFA via des spirolactonisations et des spiroétherifications. Enfin, les chalcones exhibant les meilleures activités ont été sélectionnées pour une vectorisation active via l’introduction d’un bras polyaminé. Les conjugués chalcones-spermidine ou spermine ont montré un effet antiprolifératif même si celui-ci n'a pas été amélioré par rapport à celui des chalcones parentes sauf pour la lignée HT-29. Là encore, une étude in vivo sera nécessaire pour évaluer l’intérêt du motif polyaminé vis-à-vis d’un ciblage des cellules cancéreuses et d’autres tests seront à réaliser pour expliquer le potentiel de ces composés sur la lignée cancéreuse la plus résistante (HT-29).