Glioblastoma (GBM) is the most common primary malignant brain tumor in adults, yet it remains refractory to systemic therapy. Elimination of senescent cells has emerged as a promising new treatment approach against cancer. Here, we investigated the contribution of senescent cells to GBM progression. Senescent cells are identified in patient and mouse GBMs. Partial removal of p16^Ink4a-expressing malignant senescent cells, which make up less than 7 % of the tumor, modifies the tumor ecosystem and improves the survival of GBM-bearing female mice. By combining single cell and bulk RNA sequencing, immunohistochemistry and genetic knockdowns, we identify the NRF2 transcription factor as a determinant of the senescent phenotype. Remarkably, our mouse senescent transcriptional signature and underlying mechanisms of senescence are conserved in patient GBMs, in whom higher senescence scores correlate with shorter survival times. These findings suggest that senolytic drug therapy may be a beneficial adjuvant therapy for patients with GBM.

Glioblastoma (GBM) is the most common primary malignant brain tumor in adults, yet it remains refractory to systemic therapy. Elimination of senescent cells has emerged as a promising new treatment approach against cancer. Here, we investigated the contribution of senescent cells to GBM progression. Senescent cells were identified in patient and mouse GBMs. Partial removal of p16 ^Ink4a -expressing malignant senescent cells, which make up less than 7 % of the tumor, modified the tumor ecosystem and improved the survival of GBM-bearing mice. By combining single cell and bulk RNA sequencing, immunohistochemistry and genetic knockdowns, we identified the NRF2 transcription factor as a determinant of the senescent phenotype. Remarkably, our mouse senescent transcriptional signature and underlying mechanisms of senescence are conserved in patient GBMs, in whom higher senescence scores correlate with shorter survival times. These findings suggest that senolytic drug therapy may be a beneficial adjuvant therapy for patients with GBM.

Etude du rôle de la sénescence cellulaire dans la gliomagenèse: Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale maligne primitive la plus fréquente chez l’adulte. L’efficacité des traitements reste très limitée et le taux de survie est faible. Dans le domaine du cancer, l'élimination des cellules sénescentes a récemment émergé comme une potentielle stratégie thérapeutique. Les cellules sénescentes sont caractérisées par un arrêt permanent du cycle cellulaire ainsi que par la sécrétion d’une multitude de facteurs regroupés sous le terme phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le but de mon projet de thèse a été d’étudier le rôle de ces cellules au cours de la progression tumorale des GBM. Nous les avons tout d’abord identifiées dans les GBMs de patients et dans un modèle murin de GBM. En utilisant le transgène p16-3MR, nous avons montré que l'élimination des cellules sénescentes exprimant des niveaux élevés de p16Ink4a améliore significativement la survie des souris porteuses d’un GBM. Des analyses de séquençage d’ARN en cellule unique (scRNAseq) ont révélé que les cellules sénescentes p16Ink4a Hi ont une identité maligne, qu’elles représentent moins de 10% de la tumeur totale, et que leur élimination modifie l’écosystème tumoral. En combinant les techniques de séquençage de l’ARNm sur tissu (bulk RNAseq) et sur cellule unique (scRNAseq) avec l'immunohistochimie, nous avons identifié le facteur de transcription NRF2 comme régulateur du SASP. Enfin, nous avons défini une signature de la sénescence dans le modèle murin de GBM qui est conservée dans les GBMs de patients. De manière remarquable, un score élevé de la signature de la sénescence est corrélé à un mauvais pronostic chez les patients. Ces résultats ouvrent la voie à l’utilisation de la sénothérapie en thérapie d’accompagnement pour les patients atteints de GBM.