Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen causing acute and chronic infections, especially in immunocompromised patients. Its remarkable adaptability and resistance to various antimicrobial treatments make it difficult to eradicate. Its persistence is enabled by its ability to form a biofilm. Biofilm is a community of sessile micro-organisms in a self-produced extracellular matrix, which forms a scaffold facilitating cohesion, cell attachment, and micro- and macro-colony formation. This lifestyle provides protection against environmental stresses, the immune system, and antimicrobial treatments, and confers the capacity for colonization and long-term persistence, often characterizing chronic infections. In this review, we retrace the events of the life cycle of P. aeruginosa biofilm, from surface perception/contact to cell spreading. We focus on the importance of extracellular appendages, mechanical constraints, and the kinetics of matrix component production in each step of the biofilm life cycle.

Background/Objectives: Biofilm-associated infections pose a major clinical challenge since bacteria within biofilms exhibit highly antibiotic tolerance. Pseudomonas aeruginosa forms persistent biofilms that cause chronic infections in vulnerable patients, including those with cystic fibrosis, burns, or medical implants. Such biofilm-associated chronic infections require prolonged treatments that promote antimicrobial resistance. To address this, recent strategies focus on enhancing biofilm dispersion. Methods: Thirty-six N-arylimino-1,2,3-dithiazoles were screened for their biofilm dispersal activity using a crystal violet assay. Their cytotoxicity was assessed on A549 and HaCat eukaryotic cells. Moreover, their influence on bacterial growth and virulence was investigated. Lastly, fluorescence anisotropy was used to measure membrane fluidity to obtain the first insights on the mechanism of action of these chemicals. Results: Our results showed that quinazoline-derivatives of imino-1,2,3-dithiazoles display biofilm dispersion activity. These compounds do not increase virulence through pyocyanin production, do not modify the growth kinetics of P. aeruginosa, and do not show cytotoxicity towards eucaryotic cells. Conclusions: These findings highlight the potential use of N-arylimino-1,2,3-dithiazole-derived compounds as safe and effective dispersal agents of P. aeruginosa biofilms.

Pseudomonas aeruginosa est une bactérie pathogène opportuniste particulièrementpréoccupante en clinique en raison de sa résistance élevée aux antibiotiques et de sacapacité à former des biofilms structurés. Ces communautés bactériennes confèrentà la population une tolérance accrue aux traitements et sont impliquées dans lachronicité de nombreuses infections, notamment pulmonaires, cutanées ou associéesaux dispositifs médicaux. Face à ces difficultés thérapeutiques, plusieurs stratégiesanti-infectieuses alternatives ont été proposées, parmi lesquelles la dispersion dubiofilm, visant à restaurer la sensibilité bactérienne aux antibiotiques conventionnels,suscite un intérêt croissant. Dans cette optique, l’identification de composés capablesde disperser les biofilms représente une approche prometteuse. Dans ce contexte, cestravaux de thèse visaient à identifier et à caractériser de nouveaux composésprésentant un potentiel antibiofilm à l’encontre de P. aeruginosa. Plusieurs famillesmoléculaires ont été explorées, parmi lesquelles deux ont fait l’objet d’une étudeapprofondie : la squalamine et ses dérivés — incluant notamment la claramine A1 —, ainsi que les peptides issus de venin de scorpion, en particulier la stigmurine etplusieurs analogues synthétiques. Le criblage des dérivés de squalamine a permis demettre en évidence une activité de dispersion sur des biofilms préformés à desconcentrations sub-CMI pour de nombreux composés. Parmi eux, la claramine A1 asignificativement réduit la biomasse du biofilm, associée à une altération de la matriceextracellulaire. Ce composé a également induit des modifications de la fluiditémembranaire. La comparaison entre la squalamine et la claramine A1 a permis desouligner l’influence de la tête polyaminée sur les interactions avec la membranecellulaire et la matrice extracellulaire du biofilm. Les peptides de venin de scorpion,quant à eux, ont montré un potentiel dispersif dépendant du composé et des modèlesexpérimentaux utilisés. Parmi eux, la stigmurine et son analogue StigA31 se sontdistingués par leur capacité à altérer la composition de la matrice extracellulaire et àmoduler, selon le composé, la fluidité de la membrane cellulaire. Le modes d’action deces deux familles de composés est encore inconnu mais pourrait impliquer desinteractions électrostatiques avec les composants matriciels, des mécanismes designalisation moléculaire ou encore des effets sur l’enveloppe cellulaire. L’ensemblede ces travaux met en évidence la pertinence de l’exploration de molécules naturellesou inspirées du vivant comme agents de dispersion du biofilm et ouvre de nouvellesperspectives pour le développement de stratégies innovantes contre les infectionschroniques impliquant P. aeruginosa.