This study highlights new regulatory and conductive properties of the as yet poorly molecularly defined 70-pS K⁺ channel in the apical membrane of the thick ascending limb of Henle’s loop cells of the mouse kidney that functionally identify it as a large-conductance, Na⁺- and Cl^–-activated K_Na1.1-like channel.

Dent disease type 1 is a rare X-linked recessive inherited renal disorder affecting mainly young males, generally leading to end-stage renal failure and for which there is no cure. It is caused by inactivating mutations in the gene encoding ClC-5, a 2Cl⁻/H⁺ exchanger found on endosomes in the renal proximal tubule. This transporter participates in reabsorbing all filtered plasma proteins, which justifies why proteinuria is commonly observed when ClC-5 is defective. In the context of Dent disease type 1, a proximal tubule dedifferentiation was shown to be accompanied by a dysfunctional cell metabolism. However, the exact mechanisms linking such alterations to chronic kidney disease are still unclear. In this review, we gather knowledge from several Dent disease type 1 models to summarize the current hypotheses generated to understand the progression of this disorder. We also highlight some urinary biomarkers for Dent disease type 1 suggested in different studies.

Dent's disease is a rare inherited renal disorder characterized by generalized proximal tubule dysfunction with low molecular weight proteinuria, hypercalciuria, and urinary loss of other solutes. The disease is progressive and leads to chronic kidney disease. To study the mechanisms involved in its progression, we generated a knock‐in mouse model displaying a classical Dent's disease type 1 phenotype. Currently, no targeted therapy exists for Dent's disease; treatment strategies primarily aim to slow the progression of specific clinical aspects. Accordingly, empagliflozin [a sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor] known to exert nephroprotective effects and to slow down the decrease of the glomerular filtration rate in diabetic and non‐diabetic patients with chronic kidney disease, was administered to the knock‐in mice. We demonstrated that empagliflozin administration reduces renal and urinary levels of the marker of tubular damage, Lipocalin‐2 (LCN2). However, we observed that this preventive treatment does not alleviate low molecular weight proteinuria, hypercalciuria, inflammation, renal fibrosis or the decline of the glomerular filtration rate. Overall, our findings suggest that SGLT2 inhibition with empagliflozin does not prevent the progression of Dent's disease type 1 towards chronic kidney disease.

Dent disease type 1 is a rare inherited renal disorder affecting mainly young males, generally leading to end-stage renal failure and for which there is no cure. It is caused by inactivating mutations in the gene encoding ClC-5, a 2Cl-/H+ exchanger found on endosomes in the renal proximal tubule. This transporter participates in reabsorbing all filtered plasma proteins which justifies why proteinuria is commonly observed when ClC-5 is defective. In the context of Dent disease type 1, a proximal tubule dedifferentiation was shown to be accompanied by a dysfunctional cell metabolism. However, the exact mechanisms linking such alterations to chronic kidney disease are still unclear. In this review, we gather knowledge from several Dent disease type 1 models to summarize the current hypotheses generated to understand the progression of this disorder. We also highlight some urinary biomarkers for Dent disease type 1 suggested in different studies.

La maladie de Dent est une pathologie héréditaire rare. Elle affecte principalement le tubule proximal et se caractérise par une protéinurie de bas poids moléculaire, ainsi qu'une perte de solutés en particulier le calcium. Il n'existe pas de traitement spécifique pour cette pathologie qui évolue fréquemment vers l'insuffisance rénale chronique. Cette pathologie est causée par une mutation du gène CLCN5 codant pour l'échangeur 2Cl-/H+ ClC-5. Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques de cette maladie, le laboratoire possède un modèle murin Knock-In (KI) exprimant la mutation pathogène N340K de ClC-5 et présentant les principaux traits cliniques observés chez les patients. Au cours de ma thèse, j'ai pu mettre en évidence que les souris transgéniques évoluent comme les patients vers l'insuffisance rénale chronique. A 10 mois, les souris présentent des dommages rénaux importants tels que la fibrose, l'inflammation et une baisse du débit de filtration glomérulaire. Parmi les gènes les plus surexprimés dans ce modèle, on retrouve la Lipocaline 2, une protéine pro-inflammatoire et pro-fibrosante retrouvée dans l'urine, le sang et les reins de patients atteints de maladies rénales chroniques. En outre, j'ai pu montrer que les cellules du tubule proximal des souris KI présentent une altération du métabolisme mitochondrial qui pourrait participer à une dysfonction globale de la cellule. En particulier, ces cellules présentent des mitochondries avec morphologie plus arrondie, une baisse de la beta oxydation et de la néoglucogenèse. De plus, les quantités relatives d'un grand nombre de métabolites mitochondriaux sont modifiées dans le cortex et l'urine des souris KI.Ce modèle murin constitue donc un outil de choix pour identifier et tester des pistes thérapeutiques essentielles. Dans cette démarche, l'empagliflozine, un inhibiteur du cotransporteur Na+-glucose SGLT2 a été administré chez ces souris KI. Il s'agit d'un médicament néphroprotecteur déjà administré en clinique pour les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète. Celui-ci ne semble pas améliorer la fonction rénale des animaux après 8 mois de traitement. Toutefois d'autres cibles potentielles telles que la lipocaline 2 ou les mitochondries pourraient être étudiées afin de ralentir la progression de la maladie de Dent.