Astrocytes play a pivotal role in maintaining brain energy homeostasis, supporting neuronal function through glycolysis and lipid metabolism. This review explores the metabolic intricacies of astrocytes in both physiological and pathological conditions, highlighting their adaptive plasticity and diverse functions. Under normal conditions, astrocytes modulate synaptic activity, recycle neurotransmitters, and maintain the blood–brain barrier, ensuring a balanced energy supply and protection against oxidative stress. However, in response to central nervous system pathologies such as neurotrauma, stroke, infections, and neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Huntington’s disease, astrocytes undergo significant morphological, molecular, and metabolic changes. Reactive astrocytes upregulate glycolysis and fatty acid oxidation to meet increased energy demands, which can be protective in acute settings but may exacerbate chronic inflammation and disease progression. This review emphasizes the need for advanced molecular, genetic, and physiological tools to further understand astrocyte heterogeneity and their metabolic reprogramming in disease states.

The link between mutations associated with intellectual disability (ID) and the mechanisms underlying cognitive dysfunctions remains largely unknown. Here, we focused on PAK3, a serine/threonine kinase whose gene mutations cause X-linked ID. We generated a new mutant mouse model bearing the missense R67C mutation of the Pak3 gene (Pak3-R67C), known to cause moderate to severe ID in humans without other clinical signs and investigated hippocampal-dependent memory and adult hippocampal neurogenesis. Adult male Pak3-R67C mice exhibited selective impairments in long-term spatial memory and pattern separation function, suggestive of altered hippocampal neurogenesis. A delayed non-matching to place paradigm testing memory flexibility and proactive interference, reported here as being adult neurogenesis-dependent, revealed a hypersensitivity to high interference in Pak3-R67C mice. Analyzing adult hippocampal neurogenesis in Pak3-R67C mice reveals no alteration in the first steps of adult neurogenesis, but an accelerated death of a population of adult-born neurons during the critical period of 18–28 days after their birth. We then investigated the recruitment of hippocampal adult-born neurons after spatial memory recall. Post-recall activation of mature dentate granule cells in Pak3-R67C mice was unaffected, but a complete failure of activation of young DCX + newborn neurons was found, suggesting they were not recruited during the memory task. Decreased expression of the KCC2b chloride cotransporter and altered dendritic development indicate that young adult-born neurons are not fully functional in Pak3-R67C mice. We suggest that these defects in the dynamics and learning-associated recruitment of newborn hippocampal neurons may contribute to the selective cognitive deficits observed in this mouse model of ID.

Les déficiences intellectuelles (DI) affectent 1% de la population mondiale et sont associées à des altérations du développement cérébral pendant la période embryonnaire et/ou postnatale. Parmi les DI d'origine génétique, le syndrome de Coffin-Lowry (SCL) est une maladie rare caractérisée par une DI modérée à sévère, associée à des anomalies physiques et neurologiques. Le SCL est dû à des mutations du gène rps6ka3, qui conduisent à une protéine kinase RSK2 absente ou tronquée. Mon projet de thèse a pour but de caractériser le rôle de RSK2 dans le développement cérébral et cognitif au cours de la période postnatale. Nos analyses du phénotype comportemental montrent que les souris modèles du SCL (Rsk2-KO) présentent des retards transitoires de développement des systèmes sensoriels, moteurs, proprioceptifs et cognitifs dès le plus jeune âge. Selon des analyses longitudinales par IRM, nous avons mis en évidence un retard de développement cérébral chez les souris Rsk2-KO, qui se met en place à partir de la seconde semaine postnatale, et qui est spontanément compensé à l'âge adulte. Cependant, les volumes de certaines structures cérébrales comme l'hippocampe et le cervelet restent particulièrement réduits. A l'aide de techniques immunohistochimiques et biochimiques, plusieurs altérations cellulaires et moléculaires au sein de ces deux structures ont été observées, telles qu'un défaut de la croissance dendritique des cellules pyramidales de l'hippocampe et des cellules de Purkinje du cervelet, des altérations de la neurogenèse postnatale ainsi qu'une dérégulation de certains acteurs de la voie des MAP Kinases. L'ensemble de ces résultats révèle que l'absence de RSK2 entraine un retard de maturation de différentes structures cérébrales au cours du développement postnatal, une période critique de développement des réseaux neuronaux et des processus cognitifs. Ce retard de maturation pourrait être responsable, au moins en partie, de l'apparition des déficits cognitifs précoces chez la souris.