Radiation impacting astronauts in their spacecraft come from a “bath” of high-energy rays (0.1–0.5 mGy per mission day) that reaches deep tissues like the heart and bones and a “stochastic rain” of low-energy particles from the shielding and impacting surface tissues like skin and lenses. However, these two components cannot be reproduced on Earth together. The MarsSimulator facility (Toulouse University, France) emits, thanks to a bag containing thorium salts, a continuous exposure of 120 mSv/y, corresponding to that prevailing in the International Space Station (ISS). By using immunofluorescence, we assessed DNA double-strand breaks (DSB) induced by 1–5 weeks exposure in ISS of human tissues evoked above, identified at risk for space exploration. All the tissues tested elicited DSBs that accumulated proportionally to the dose at a tissue-dependent rate (about 40 DSB/Gy for skin, 3 times more for lens). For the lens, bones, and radiosensitive skin cells tested, perinuclear localization of phosphorylated forms of ataxia telangiectasia mutated protein (pATM) was observed during the 1st to 3rd week of exposure. Since pATM crowns were shown to reflect accelerated aging, these findings suggest that a low dose rate of 120 mSv/y may accelerate the senescence process of the tested tissues. A mathematical model of pATM crown formation and disappearance has been proposed. Further investigations are needed to document these results in order to better evaluate the risks related to space exploration.

Context: Although carcinogenesis is a multi-factorial process, the mutability and the capacity of cells to proliferate are among the major features of the cells that contribute together to the initiation and promotion steps of cancer formation. Particularly, mutability can be quantified by hyper-recombination rate assessed with specific plasmid assay, hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) mutations frequency rate, or MRE11 nuclease activities. Cell proliferation can be assessed by flow cytometry by quantifying G2/M, G1 arrests, or global cellular evasion. Methods: All these assays were applied to skin untransformed fibroblasts derived from eight major cancer syndromes characterized by their excess of relative cancer risk (ERR). Results: Significant correlations with ERR were found between hyper-recombination assessed by the plasmid assay and G2/M arrest and described a third-degree polynomial ERR function and a sigmoidal ERR function, respectively. The product of the hyper-recombination rate and capacity of proliferation described a linear ERR function that permits one to better discriminate each cancer syndrome. Conclusions: Hyper-recombination and cell proliferation were found to obey differential equations that better highlight the intrinsic bases of cancer formation. Further investigations to verify their relevance for cancer proneness induced by exogenous agents are in progress.

During the development of the avian skin, feather follicles are produced in a medio-lateral morphogenetic wave that results in their spatial arrangement in typical patterns. This wave involves the timely acquisition of pattern-forming competence followed by a row-by-row production of feather follicles. While several mathematical models combining self-organizing systems accurately reproduced dynamics of feather follicle pattern formation, the events that control timely parameters of wave propagation remain poorly understood. Here, we built on previous modeling work to theoretically calculate the speed at which tissue competence progresses. Using a weakly non-linear analysis, we calculated the speed at which follicles emerge once competence is attained. We produced numerical simulations of our model to predict the respective influences of competence acquisition and follicle emergence on each other and on wave propagation. Our results show that the theoretical speed of follicle emergence is limited by competence acquisition, but that, in turn, competence acquisition is not constrained by follicle emergence. This modeling work provides an approximation of the timely parameters of the morphogenetic wave, and sheds light on the interplay between competence and patterning events in the developing skin.

Cette thèse explore la modélisation de phénomènes de propagation et d'émergence de motifs dans l'espace:Une partie importante de ma thèse se concentre sur l'émergence des plumes d'oiseaux lors de l'ovogenèse. Au cours de celle-ci, les follicules plumeux émergent généralement rangée par rangée, suivant une vague médio-latérale, à travers un processus de développement en deux étapes: d'abord, une densification du derme le rendant compétent, suivie de l'émergence d'agrégats de cellules menant à la formation des futures plumes. En utilisant un modèle de réaction-diffusion-taxis nous proposons, à l'aide d'une analyse linéaire et faiblement non linéaire, des formules explicites des vitesses associées à ces deux étapes. Grâce à une étude numérique de l'interaction entre ces deux étapes, nous proposons une formule de la vitesse d'émergence des plumes lors de la morphogenèse aviaire. Cette thèse se focalise également sur l'invasion de la bactérie prédatrice Myxococcus xanthus. Les bactéries M. xanthus sont capables de former des agrégats ayant des propriétés différentes des bactéries isolées. Notamment, elles possèdent deux systèmes de motilité complètement différents: la motilité aventureuse (A) pour les bactéries isolées et la motilité sociale (S) pour les bactéries dans les agrégats. Cette différence entraîne des variations significatives dans la vitesse individuelle et le type de mouvement effectué. Pour modéliser l'invasion collective de cette bactérie, nous proposons et étudions plusieurs modèles: par exemple un modèle proie-prédateur, un modèle de réaction-diffusion et un modèle cinétique non linéaire avec une structure en taille. L'étude numérique et théorique des solutions d'onde progressive permet de déterminer les facteurs influençant la vitesse de prédation. Notamment, notre dernier modèle suggère que l'interaction entre les motilités A et S est synergique.Un autre projet développé lors de cette thèse porte sur la modélisation des expériences de relaxation cellulaire. Ces expériences consistent à sélectionner une sous-fraction d'une population cellulaire et à observer la vitesse à laquelle cette sous-population revient à son état de repos ou d'équilibre. Pour modéliser ce phénomène, nous proposons un modèle mécaniste à deux états prenant en compte la prolifération. Afin de confronter notre modèle aux données expérimentales, nous avons mené une expérience de relaxation de l'antigène CD34 à la surface des cellules TF1-BA. Que ce soit en isolant les populations avec les niveaux d'expression de CD34 les plus élevés ou les plus bas, nous observons dans les deux cas qu'après environ 25 jours, la distribution de CD34 dans la population revient à son état stationnaire initial. Des simulations numériques de notre modèle, basées sur des valeurs de paramètres estimées à partir de nos données expérimentales, ont montré que les solutions du modèle s'alignent étroitement aux résultats de nos expériences. Enfin, nous étudions les motifs spatiaux d'un système de réaction-diffusion modélisant la formation des plaques amyloïdes dans le cerveau en lien avec la maladie d'Alzheimer. Une analyse linéaire et de nombreuses simulations numériques révèlent plusieurs types de solutions spatialement hétérogènes. L'analyse approfondie de la stabilité et des bifurcations des motifs stables nous permet de formuler des conjectures sur l'influence de l'inflammation et des cellules microgliales dans la formation des plaques amyloïdes.