Background. Mutations in homologous recombination repair (HRR) genes (BRCA2, ATM, CHEK2, NBN, etc.) are found in 20–25 % of patients with metastatic prostate cancer (PC) and are an indication for prescription of PARP inhibitors. Sensitivity to these drugs results from homologous recombination deficiency (HRD) in the tumor. It is currently not fully elucidated which HRR genes besides BRCA1/2 cause HRD. The aim of the study was to evaluate the presence of homologous recombination deficiency in pc associated with mutations in different HRR genes. Material and methods. Paired tumor and normal DNA samples from 272 pc patients were examined using the HiSNP Ultra Panel v1.0 NGS panel (Nanodigmbio). Tumor copy number variation profiles were used to obtain the HRD score, which was determined as the unweighted sum of three characteristics: the number of chromosomal regions with loss of heterozygosity (LOH), large scale state transitions (LST), and telomeric allelic imbalances (TAI). HRD scores in different pc categories were compared using the Mann–Whitney test. Results. The studied case series included 58 pcs with pathogenic/ likely pathogenic mutations in at least one of 34 HRR genes, and 214 pcs without HRR mutations. The median HRD scores in the groups with BRCA2, ATM, CHEK2, other HRR mutations and without HRR mutations were 41, 22.5, 7.5, 7.5, 14 and 9, respectively. The HRD score was significantly higher in BRCA2-associated tumors than in other PC categories (p<0.01 for all comparisons), except in cases with atm mutations, where the difference did not reach formal significance (p=0.051). Homologous recombination deficiency, defined as HRD score ≥25, was observed in 19/58 (32.8 %) PCs with HRR mutations and 40/214 (18.7 %) tumors without HRR mutations (p=0.03). In tumors without HRR mutations, the HRD score was significantly higher in the presence of somatic TP53 mutations (p<0.0001). Conclusion. In contrast to BRCA2-associated PCs, most tumors with mutations in the CHEK2, NBN, BLM, FANCM, BRCA1 genes are not characterized by homologous recombination deficiency. in the case of ATM gene lesions, approximately half of pcs have a high HRD score. Testing for HRD score allows identification of a significant proportion (5–19 %, depending on the threshold chosen) of tumors with HRD among pcs that do not contain mutations in HRR genes.

Homologous recombination deficiency (HRD) resulting from inactivation of BRCA1/2 genes promotes chromosomal instability and renders tumor cells susceptible to platinum derivatives and PARP inhibitors (PARPi). The contribution of alterations in other homologous recombination repair (HRR) genes to HRD remains understudied. This investigation aimed to analyze the spectrum of mutations in 34 HRR genes in prostate carcinomas (PCs) and study the relationship between HRR status and HRD. HRR mutations and HRD scores were examined by NGS in 1131 and 680 PCs, respectively. Pathogenic or likely pathogenic variants in HRR genes were detected in 216/1131 cases (19.1%). HRD, defined by an HRD score cut-off of ≥42, was observed more frequently in HRR-mutated than in wild-type tumors (23/120 (19.2%) vs. 29/560 (5.2%), p < 0.0001). The highest HRD scores were detected in PCs with biallelic inactivation of the BRCA2 or PALB2 genes, as well as in tumors with BRIP1 mutations. HRD was also occasionally seen in PCs with ATM, NBN, FANCM, BRCA1 and CDK12 alterations, but never in cases with CHEK2 mutations. HRD was significantly more associated with aggressive PC features than HRR mutations. The majority of CDK12-mutated tumors exhibited a distinct type of copy number variations (CNV)–a tandem duplication phenotype. Our study suggests that the selection of PC patients for PARPi treatment requires a significant revision of existing attitudes towards tumor genetic profiling.

Введение. Повреждения в генах репарации по механизму гомологичной рекомбинации (Homologous Recombination Repair, HRR) играют значимую роль в патогенезе метастатического рака предстательной железы (РПЖ). Диагностика подобных нарушений имеет практическое значение, поскольку опухолевые клетки с дефектами HRR обладают повышенной чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам и к PARP-ингибиторам. Цель. Анализ частоты и спектра наследственных и соматических мутаций в основных генах HRR у российских больных РПЖ. Материалы и методы. При помощи таргетного секвенирования нового поколения в группе из 541 преимущественно агрессивного случая РПЖ была проанализирована последовательность 34 генов HRR. Материалом для анализа служили парные образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов крови и архивных опухолевых тканей (n = 430), или только образцы опухоли (n = 61) или нормальных тканей (n = 50). Результаты. Наследственные или соматические патогенные/предположительно патогенные варианты в каком-либо из 34 генов HRR были обнаружены у 102 из 541 (18,9 %) пациентов, больных РПЖ. У 102 больных была детектирована 121 мутация, большая часть из которых (72/121, 59,5 %) пришлась на герминальные варианты. Наиболее частыми оказались повреждения генов BRCA2 (25/121, 20,7 %), CDK12 (15,7 %), ATM (13,2 %), CHEK2 (11,6 %), NBN (7,4 %), BRCA1 (5,0 %), FANCM (4,1 %), RAD54L (3,3 %). В структуре повреждений BRCA2, CHEK2 и NBN преобладали наследственные дефекты (68,0, 92,9 и 66,7 % соответственно), в то время как 56,3 % обнаруженных вариантов ATM и все мутации CDK12 относились к соматическим нарушениям. Мутации ATM и CDK12 были представлены уникальными вариантами, в гене BRCA2 дважды была обнаружена нонсенс-замена p.Gln2157Ter. Потеря гетерозиготности в опухолевой ткани или вторая соматическая мутация наблюдались у 9/13 (69,2 %) пациентов с герминальными вариантами BRCA2. Аналогичные показатели для генов ATM, CHEK2, NBN, BRCA1 насчитывают 57,1, 50,0, 40,0, 50,0 % соответственно. Выводы. Частота мутаций в 34 генах HRR в агрессивных РПЖ составляет около 20 %. До 10 % метастатических РПЖ связаны с наследственными патогенными вариантами в генах BRCA2, CHEK2, NBN, ATM, BRCA1, PALB2. Также около 10 % распространенных РПЖ имеют значимые для выбора терапии наследственные или соматические повреждения генов HRR.

Homologous recombination deficiency (HRD) resulting from inactivation of BRCA1/2 genes promotes chromosomal instability and renders tumor cells susceptible to platinum derivatives and PARP inhibitors (PARPi). The contribution of alterations in other homologous recombination repair (HRR) genes to HRD remains understudied. This investigation aimed to analyze the spectrum of mutations in 34 HRR genes in prostate carcinomas (PCs), and to study relationships between HRR status and HRD. HRR mutations and HRD scores were examined by NGS in 1131 and 680 PCs, respectively. Pathogenic or likely pathogenic variants in HRR genes were detected in 216/1131 cases (19.1%). HRD, defined by the cut-off ≥ 42, was observed more frequently in HRR-mutated vs. wild-type tumors (23/120 (19.2%) vs. 29/560 (5.2%), p < 0.0001). The highest HRD scores were detected in PCs with biallelic inactivation of BRCA2 or PALB2 genes, as well in tumors with BRIP1 mutations. HRD was also occasionally seen in PCs with ATM, NBN, FANCM, BRCA1 and CDK12 alterations, but never in cases with CHEK2 mutations. HRD was more significantly associated with aggressive PC features than HRR mutations. The majority of CDK12-mutated tumors demonstrated a distinct type of copy number variations (CNV), i.e., so-called tandem duplication phenotype. Our study suggests that the selection of PC patients for PARPi treatment requires significant revision of existing attitudes towards tumor genetic profiling.

Введение. Микросателлитная нестабильность (Microsatellite Instability, MSI) является признаком дефицита системы репарации неспаренных оснований ДНК. Идентификация MSI в опухоли имеет значение для выбора лечебной тактики, так как MSI-позитивные новообразования отличаются высокой чувствительностью к терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Кроме этого, часть опухолей с MSI развивается в контексте наследственного заболевания — синдрома Линча. Цель. Анализ встречаемости и причин возникновения MSI в злокачественных новообразованиях предстательной железы у российских пациентов. Материалы и методы. Исследуемую группу составил 1201 случай рака предстательной железы (РПЖ). Для определения статуса MSI использовалась ПЦР-панель из 10 микросателлитных маркеров. В 10 из 13 MSI-позитивных РПЖ при помощи таргетного секвенирования нового поколения был выполнен анализ последовательности генов MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Результаты. MSI была обнаружена в 13 из 1136 (1,1 %) проанализированных образцов РПЖ. Большинство опухолей с MSI имели признаки агрессивного заболевания: 90 % MSI-позитивных РПЖ были диагностированы на 3–4-й стадии, и 75 % отличались низкой дифференцировкой. Мутации в генах MSH2 и MSH6, предположительно ставшие причиной MSI, были обнаружены в 5/10 (50 %) просеквенированных случаев. В одном из этих случаев была подтверждена наследственная природа патогенного варианта, подразумевающая диагноз синдрома Линча, и еще у трех пациентов в опухоли были обнаружены описанные при этом заболевании мутации. Их происхождение не удалось определить в связи с отсутствием образцов неопухолевой ДНК. Выводы. Встречаемость MSI при опухолях предстательной железы составляет около 1 %. От 10 до 40 % MSI-позитивных РПЖ могут возникать как проявление синдрома Линча.

Введение. Все глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) (grade 2), несмотря на изначально «доброкачественное» течение заболевания, со временем неизбежно подвергаются злокачественной трансформации (ЗТ) (grade 3/grade 4). Цель. Изучить факторы, влияющие на злокачественную трансформацию. Материалы и методы. Было прооперировано 116 пациентов с ГНСЗ супратенториальной локализации, с подтвержденной во всех случаях мутацией в генах IDH1/2 (100 %) и проведенным тестом на коделецию 1p19q в 69 случаях (59,5 %). Рецидив заболевания случился у 47 больных (40,5 %; 47/116). Пересмотр материалов от обеих операции (ВОЗ, 2021) был выполнен с выполнением ИГХ (Ki-67, IDH1(R132H), GFAP, р53) и молекулярно-генетического анализа — ПЦР в режиме реального времени (IDH1/2 и TP53). Для выявления коделеции 1p/19q использовалась флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и ПЦР (100 %; 47/47). Результаты. Прогрессирование заболевания после первичного удаления опухоли возникло у 47 пациентов (40,5 %; 47/116), из них у 32 (68 %) с диагнозом астроцитома grade 2, IDH+ и у 15 (32 %) с олигодендроглиомой (ОДГ) grade 2, IDH+, 1p19q+. Злокачественная трансформация астроцитомы grade 2 на 19 % наблюдалась чаще, чем ОДГ grade 2 (65,6 %; 21/32 и 46,6 %; 7/15). Раннему рецидиву с наступлением ЗТ способствовали: функциональный статус по шкале Карновского < 70 % (р = 0,034), скорость роста опухоли ≥ 5 мм/год (р = 0,04), размер опухоли в максимальном диаметре ≥ 5 см (р = 0,031), объем опухоли ≥ 100 см³ (р = 0,008), рост опухоли в субвентрикулярную зону (СВЗ) (р = 0,041), наличие мутации в гене TP53 (р = 0,035). Позитивно влияли на время до прогрессирования и ЗТ — наличие эпилептических припадков до операции (р = 0,02), отграниченный характер роста опухоли (р = 0,039), степень резекции опухоли > 90 % (р = 0,018), присутствие коделеции 1p/19q (р = 0,014), проведение ЛТ/ХТ/ЛТ + ХТ после первой операции (р < 0,05). Выводы. Злокачественная трансформация с наступлением рецидива у больных с астроцитомой grade 2 встречается на 19 % чаще по сравнению с ОДГ grade 2 (65,6 vs 46,6 %). Определены факторы, которые в большей степени повлияли на частоту ЗТ.