Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed the treatment landscape for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Although some patients can experience important response rates and improved survival, many others do not benefit from ICIs developing hyper-progressive disease or immune-related adverse events. This underlines the need to select biomarkers for ICIs use in order to better select patients. There is currently no universally validated robust biomarker for daily use of ICIs. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) or tumor mutational burden (TMB) are sometimes used but still have several limitations. Plasma biomarkers are a promising approach in ICI treatment. This review will describe the development of novel plasma biomarkers such as soluble proteins, circulating tumor DNA (ctDNA), blood TMB, and blood microbiome in NSCLC patients treated with ICIs and their potential use in predicting response and toxicity.

Le cancer du poumon est un problème majeur de santé publique au niveau mondial. Malgré des avancées thérapeutiques récentes avec l'avènement des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) de type anticorps anti-PD1/PD-L1, le pronostic demeure sombre. Au stade métastatique, une majorité de patients vont présenter une résistance primaire ou acquise aux ICIs. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux biomarqueurs prédictifs de réponse à l'immunothérapie afin de mieux sélectionner les patients qui vont en bénéficier, et d'autre part, découvrir de nouvelles voies de signalisation biologiques ciblables afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées.Nos objectifs pour la réalisation de ce travail superposables à ces deux problématiques. Premièrement, nous avons effectué un travail de découverte de biomarqueurs en utilisant une technique de screening par ELISA multiplex. Deuxièmement, nous avons poursuivi notre étude autour du PD-L1 soluble (sPD-L1) afin de mieux caractériser son rôle de biomarqueur potentiel chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) traité par ICIs seuls ou en association à la chimiothérapie (CT) en première ligne thérapeutique. Enfin, nous avons analysé par immunofluorescence quantitative multiplexée (mQIF) les composants du complexe de chargement des peptides (CCP). En effet, il est connu que la machinerie de présentation des antigènes est une cible préférentielle utilisée par les cellules cancéreuses afin de se soustraire à l'immunité anti-tumorale adaptative. Notre approche de découverte de biomarqueurs a été réalisée chez 35 patients traités par ICIs en première ou en deuxième ligne thérapeutique pour un CBNPC de stade avancé. Un échantillon de plasma prélevé avant initiation du traitement a été soumis à une analyse par ELISA multiplex analysant 48 cytokines. L'analyse a mis en évidence l'hepatocyte growth factor (HGF) comme biomarqueur prédictif de réponse aux ICIs. En effet, des taux élevés étaient associés à l'absence de bénéfice clinique, une progression précoce, une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) plus courtes.Nous avons ensuite poursuivi notre étude du sPD-L1 chez des patients présentant un CBNPC de stade avancé traités par ICIs seuls ou en association à la CT en première ligne thérapeutique. Cette étude multicentrique a analysé trois cohortes de patients dont une traitée par CT seule. Notre analyse a pu confirmer le rôle pronostic du sPD-L1. En effet, les patients avec des taux élevés avant initiation du traitement présentaient un moins bon pronostic. En outre, nous avons montré que la variation du sPD-L1 pendant le traitement jouait en rôle majeur en termes de survie. Les patients avec un sPD-L1 augmentant entre l'initiation du traitement et la première évaluation tumorale avaient une SG significativement plus courte et ce, quelle que soit la modalité thérapeutique.Enfin, nous avons analysé par mQIF l'expression de tapasin, calreticulin et ERp57 dans de multiples échantillons de patients représentés dans des tissue microarrays (TMAs) dans des cohortes prédéfinies en fonction des modalités thérapeutiques. Nous avons montré que la régulation négative par les cellules cancéreuses d'un ou plusieurs de ces composants est un événement fréquent, en particulier l'atteinte de tapasin seule ou en association avec d'autres composants. Nous avons montré que tapasin impacte l'infiltration lymphocytaire TCD8+ et que la régulation de tapasin semble être épigénétique. Nous avons montré que l'intelrleukin-8 (IL-8) semble jouer un rôle potentiel dans cette régulation et qu'il a la capacité d'inhiber l'action d'interféron gamma sur l'expression en surface de HLA-A/B/C suggérant l'existence d'une voie de signalisation cytokino-médiée.L'ensemble de ces résultats ont un potentiel impact translationnel et apportent des données pertinentes pour la prise en charge future des patients atteints de CBNPC de stade avancé.