The progress in Alzheimer’s disease (AD) treatment suggests a combined therapeutic approach targeting the two lesional processes of AD, which include amyloid plaques made of toxic Aβ species and neurofibrillary tangles formed of aggregates of abnormally modified Tau proteins. A pharmacophoric design, novel drug synthesis, and structure-activity relationship enabled the selection of a polyamino biaryl PEL24-199 compound. The pharmacologic activity consists of a non-competitive β-secretase (BACE1) modulatory activity in cells. Curative treatment of the Thy-Tau22 model of Tau pathology restores short-term spatial memory, decreases neurofibrillary degeneration, and alleviates astrogliosis and neuroinflammatory reactions. Modulatory effects of PEL24-199 towards APP catalytic byproducts are described in vitro, but whether PEL24-199 can alleviate the Aβ plaque load and associated inflammatory counterparts in vivo remains to be elucidated. We investigated short- and long-term spatial memory, Aβ plaque load, and inflammatory processes in APP^Swe/PSEN1^ΔE9 PEL24-199 treated transgenic model of amyloid pathology to achieve this objective. PEL24-199 curative treatment induced the recovery of spatial memory and decreased the amyloid plaque load in association with decreased astrogliosis and neuroinflammation. The present results underline the synthesis and selection of a promising polyaminobiaryl-based drug that modulates both Tau and, in this case, APP pathology in vivo via a neuroinflammatory-dependent process.

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus fréquente de démence, caractérisée par l’agrégation et l’accumulation intraneuronale de protéines Tau associées aux microtubules anormalement modifiées (pathologie Tau) ainsi que par des dépôts amyloïdes extra-neuronaux (pathologie amyloïde). Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la maladie d’Alzheimer. Les traitements disponibles n'offrent que des avantages symptomatiques modestes et à court terme et ne sont de fait plus remboursés par la Sécurité Sociale.Une famille de molécules (MSBD) développée dans notre laboratoire a montré des effets bénéfiques sur les pathologies amyloïde et Tau in vitro et in vivo. Le lead de cette série, l’AZP2006, a terminé avec succès les essais cliniques de phase 1. Cependant, sa cible biologique reste inconnue. Dans une première partie du travail, la finalisation d’un programme basé sur une approche « ligand based » associée à la conception de novo pour découvrir des agents anti-Alzheimer potentiels a été effectuée. Plusieurs pharmacomodulations ont permis de déduire des relations structure-activité et ont conduit à la découverte d’une série d’inhibiteurs indirects de la β-sécrétase favorisant la voie non amyloïdogénique de la protéine précurseur du peptide amyloïde. Dans un deuxième temps, la conception et la synthèse de sonde de photomarquage (PAL) ont été effectuée pour l’élucidation du mode d’action de l’AZP2006. Dans un troisième temps, une étude de modélisation moléculaire a été entreprise pour l’initiation d’un nouveau projet de chimie médicinale basé sur une approche « ligand based ». Un criblage de chimiothèque a été entrepris pour permettre l’identification de potentiels activateurs de la protéine SIRT1 en tant que agents anti-Alzheimer.

The angiotensin II type 1 (AT₁) receptor is a key component of the renin–angiotensin system (RAS) and a validated target for cardiovascular and renal disorders. Developing small molecules with defined AT₁ versus AT₂ binding profiles remains important for both therapeutic and mechanistic studies. Here, a series of novel imidazole-based compounds was synthesized and evaluated for their binding affinities toward angiotensin II type 1 (AT₁) and type 2 (AT₂) receptors. Binding studies were conducted by measuring the displacement of radiolabeled [³H]-angiotensin II ([³H]-AII) in PLC-PRF-5 human hepatoma cells for AT₁ receptors and calf cerebellum membranes for AT₂ receptors. Structure–activity relationship (SAR) analysis revealed that sulfonamide substitution significantly enhanced AT₁ receptor affinity, whereas sterically hindered derivatives and ester-containing compounds were less active. Molecular docking studies using the AT₁ receptor crystal structure (PDB: 8TH4) rationalized the observed activity trends. The most active compound showed high AT₁ affinity (Ki = 5 nM), comparable to losartan, and all compounds displayed preferential binding for AT₁ over AT₂ receptors.