RAS-RAF-MEK-ERK signaling is implicated in tumor development by promoting cell proliferation and other cancer hallmarks. MEK1/2 kinases are up-regulated in the majority of human cancers due to acti...

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are a standard in cancer therapy, but few patients respond to the treatment. The aim of the present study was the determination of immunological markers for monitoring response to ICI. The present study included 74 patients receiving ICI in subsequent [group 1; non‑small cell lung cancer (NSCLC)] and first‑line setting (group 2; melanoma) and 30 patients with NSCLC receiving first‑line chemotherapy. In groups 1 and 2 β‑2 microglobulin (B2‑MG), neopterin (NPT), IL‑6, IL‑18, HLA‑DRB1 and autoantibodies were assessed after two months of ICI, and before the start of next administration in group 3. In group 1 low level of B2‑MG (P<0.0001), NPT (P<0.0001), IL‑6 (Psix months. In group 2 high level of B2‑MG (P=0.0001), NPT (P=0.0016), IL‑6 (P=0.013) and IL‑18 (P=0.032) were associated with early disease progression (<six months). Univariate analysis demonstrated that immune‑related adverse events were predictive marker of prolonged progression‑free survival (PFS) in group 1 (P=0.038) and 2 (P=0.020). Neutrophil‑lymphocyte ratio ≥5 before immunotherapy was correlated with shorter PFS in melanoma in multivariate analysis (P=0.007). B2‑MG ≥2.5 mg/ml (P=0.006) and NPT ≥12 nmol/l (P=0.027) were predictors of shorter PFS in group 1. B2‑MG ≥2.5 mg/ml was predictor of shorter PFS (P=0.008) in group 2. In group 1 levels of B2‑MG, NPT, IL‑6 and IL‑18 were higher than in group 3. In summary, immunological markers are promising predictive markers for immunotherapy; however, it requires further prospective studies.

В статье приводятся данные об эффективности эрлотиниба в лечении НМРЛ при наличии мутации гена EGFR. Показаны его преимущества по сравнению с химиотерапией в отношении выживаемости, качества жизни и переносимости лечения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками и другим таргетным препаратом – ингибитором VEGF – бевацизумабом. Рассмотрен клинический случай EGFR-позитивного НМРЛ и его лечение эрлотинибом. Изучены пути преодоления резистентности к проводимому лечению. Применение эрлотиниба следует рассматривать как один из стандартных методов первой и последующих линий терапии у пациентов с НМРЛ в поздних стадиях с подтвержденными мутациями гена EGFR.

Background. Capmatinib has demonstrated high anti-tumor activity, as well as a manageable safety profile, in patients with advanced NSCLC with MET exon 14 (METex14) mutation in the Phase II Geometry mono-1 study. Aim. Estimation of the efficacy and safety of capmatinib in the Russian subgroup of patients in the Geometry mono-1 study. Materials and methods. Patients were enrolled in the Geometry mono-1 study according to their MET status and line of therapy. The Russian subgroup included patients treated with capmatinib as first- and second-line therapy. Capmatinib was administered at a dosage of 400 mg twice daily. The primary endpoint was objective response rate (ORR), and clinical benefit rate (CBR). The secondary endpoints were duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and safety profile. Results. The analysis included 13 patients (4 males and 9 females) aged 59 to 82 years with metastatic NSCLC with METex14 mutation. ORR was 50% and CBR was 100% in the patients treated with capmatinib in the 1st line (n=6). ORR was 14.3%, and CBR was 71.4 in the 2nd line of the therapy (n=7). The median duration of response, regardless of therapy line, was 5.7 months. The median PFS with administration of capmatinib in the 1st line was 21.3 months, and in the 2nd line ― 3.5 months. The median OS, depending on the line of the therapy, was as follows: in the 1st line ― 21.3 months, and in the 2nd ― 24.6 months. The most common treatment-related adverse events (AEs) were peripheral edema (69.2%), hypocalcemia (53.8%), increased creatinine (46.2%); most of them were grade 1/2. No unexpected AEs were registered. Conclusion. A high response to capmatinib treatment was registered in the Russian population. The therapy was well tolerated. Введение. Капматиниб во II фазе исследования Geometry mono-1 продемонстрировал высокую противоопухолевую активность у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией в 14 экзоне гена MET (METex14), а также контролируемый профиль безопасности. Цель. Оценка эффективности и безопасности капматиниба в российской подгруппе пациентов исследования Geometry mono-1. Материалы и методы. В исследовании Geometry mono-1 пациенты распределены в зависимости от статуса MET (амплификация либо мутация METex14) и линии терапии. В российской подгруппе были включены пациенты, которым проводилось лечение капматинибом в качестве терапии первой и второй линии с мутацией METex14. Капматиниб назначался в дозе 400 мг два раза в сутки. В качестве первичной конечной точки использовалась частота объективных ответов (ЧОО) со стороны опухоли и частота клинической пользы (ЧКП), а ключевыми вторичными точками были продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и профиль безопасности. Результаты. В анализ было включено 13 пациентов (4 мужчины и 9 женщин) в возрасте от 59 до 82 лет с метастатическим НМРЛ с мутацией METex14., что сопоставимо с демографическими характеристиками в общей популяции исследования Geometry mono-1. У пациентов, получавших капматиниб в 1 линии (n=6), ЧОО составила 50% (95% ДИ 11,8 – 88,2%) и ЧКП – 100% (95% ДИ 60,7 – 100,0%), а во 2 линии (n=7): ЧОО равна 14,3% (95% ДИ 0,4 – 57,9%), а ЧКП – 71,4% (95% ДИ 29,0 – 96,3%). Медиана длительности ответа независимо от линии терапии составила 5,7 месяцев (95% ДИ 2,2 – 21,2 месяца). Медиана ВБП при назначении капматиниба в 1 линии составила 21,3 месяца (95% ДИ 5,6 – 25,1 месяц), а во 2 линии– 3,5 месяца (95% ДИ 0,9 – 36,8 месяцев). Медиана ОВ в зависимости от линии терапии была следующей: в 1 – 21,3 месяца (95% ДИ 9,9 – 51,5 месяцев), а во 2– 24,6 месяцев (95% ДИ 0,9 – 36,8 месяцев). Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), обусловленными лечением, были периферические отеки (69,2%), гипокальциемия (53,8%), увеличение креатинина (46,2%); большинство из них- 1/2 степени токсичности. Заключение. В российской популяции также был отмечен высокий ответ на лечение капматинибом, терапия сопровождалась хорошей переносимостью. Не выявлено каких-либо неожиданных НЯ.

The utility of animal models in preclinical research depends on the completeness of our knowledge about these models. Nonhuman primates are the closest animal model to humans, available for preclinical evaluation of biotechnological products. The lack of immunogenetic characteristics of the primates used in a particular study significantly limits the possibilities of analyzing the results obtained. The availability of information about the haplotype of the major histocompatibility complex (MHC) increases the overall significance of the model. Genotyping of primates at the MHC locus by DNA analysis is excluded, since the representation of individual MHC proteins depends on the level of their expression in immune cells, rather than on their presence in the genome. Therefore, the genotyping of primates at the MHC locus is carried out by analyzing mRNA encoding allelic variants of proteins. This work presents the results of genotyping of a sample of rhesus macaques from the collection of the Kurchatov Complex of Medical Primatology by a next-generation sequencing technology using an IonProton sequencer.