(1) Background: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are neurodegenerative disorders with an overlap in clinical presentation and neuropathology. Common and differential mechanisms leading to protein expression changes and neurodegeneration in ALS and FTD were studied trough a deep neuroproteome mapping of the spinal cord. (2) Methods: A liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) analysis of the spinal cord from ALS-TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) subjects, ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration (FTLD-U) subjects and controls without neurodegenerative disease was performed. (3) Results: 281 differentially expressed proteins were detected among ALS versus controls, while 52 proteins were dysregulated among FTLD-U versus controls. Thirty-three differential proteins were shared between both syndromes. The resulting data was subjected to network-driven proteomics analysis, revealing mitochondrial dysfunction and metabolic impairment, both for ALS and FTLD-U that could be validated through the confirmation of expression levels changes of the Prohibitin (PHB) complex. (4) Conclusions: ALS-TDP-43 and FTLD-U share molecular and functional alterations, although part of the proteostatic impairment is region- and disease-specific. We have confirmed the involvement of specific proteins previously associated with ALS (Galectin 2 (LGALS3), Transthyretin (TTR), Protein S100-A6 (S100A6), and Protein S100-A11 (S100A11)) and have shown the involvement of proteins not previously described in the ALS context (Methanethiol oxidase (SELENBP1), Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1 (PIN-1), Calcyclin-binding protein (CACYBP) and Rho-associated protein kinase 2 (ROCK2)).

Esta tesis se centra en la búsqueda de un panel de posibles biomarcadores utilizando la proteómica sobre tejido neurológico humano postmortem como pilar central. La obtención de un biomarcador, que sea objetivo y fácil de medir, podría mejorar no solo las herramientas diagnósticas, sino acelerar el descubrimiento de terapias eficaces al aportar un mejor conocimiento de los procesos patogénicos implicados. Además, considero que el análisis de la expresión proteica en las áreas de neurodegeneración nos ayudará a profundizar en las diferencias y similitudes fisiopatológicas de la ELA frente a la DLFT-U, enfermedad neurodegenerativa de su mismo espectro patogénico, lo cual nos ayudará a encontrar potenciales biomarcadores específicos para la ELA frente a otras tardopatías. La descripción de las alteraciones moleculares subyacentes a la enfermedad, pueden contribuir también en la búsqueda de posibles dianas terapéuticas. Por lo tanto, los objetivos de esta tesis doctoral son : Principal: Identificar un panel de posibles biomarcadores diagnósticos o pronósticos de la ELA utilizando la proteómica sobre tejido neurológico humano postmortem, y tratar de validar el biomarcador más prometedor en suero de pacientes con ELA. Secundarios: -Contribuir a un mejor conocimiento de la fisiopatogenia de la ELA mediante el análisis de la expresión proteica en el área de neurodegeneración, el asta anterior de la médula espinal. -Profundizar en los rasgos fisiopatogénicos comunes y diferenciales entre la ELA y la DLFT-U. -Tratar de indentificar una posible diana terapeútica para la ELA.