The specific irradiation of tumors with selective radiolabeled antibodies constitutes an attractive therapeutic approach. Consequent preclinical research has been conducted by both biologists to identify pertinent targets and to select corresponding antibodies (mAb) and by radiochemists to radiolabel mAbs. These numerous preclinical investigations have ascertained the therapeutic interest of radioimmunotherapy (RIT) protocols in mice models. Here, we summarize the clinical studies that have been performed the last decade, including clinical trials (phases I, II, and III), prospective and retrospective studies, and cases series. We thereby reported 92 clinical studies. Among them, 62 concern the treatment of hematological malignancies, and 30 concern solid tumors. For hematologic diseases, the analysis was complex due to the high discrepancy of therapeutic strategies (first-line therapy, consolidation, stem cell transplantation conditioning) as well as the high variety of malignancies that were treated. The clinical studies from the last decade failed to expand anti-CD20 RIT indications but confirmed that RIT using radiolabeled anti-CD20 remains a pertinent choice for patients with relapse follicular lymphomas. For solid tumors, the positive benefit of RIT is more mitigated, apart for few malignancies that can be treated locally. Clinical trials also demonstrated the potential of some antibody formats, such as F(ab′)₂, which has already been approved by the China State FDA under the trend name Licartin®. Despite disparate results, mAb fragments are an interesting prospect for the improvement of RIT efficiency as well as for pretargeted strategies that delay the injection of radioactive treatments from the mAb ones.

Molecular vaccines comprising antigen peptides and inflammatory cues make up a class of therapeutics that promote immunity against cancer and pathogenic diseases but often exhibit limited efficacy. Here, we engineered an antigen peptide delivery system to enhance vaccine efficacy by targeting dendritic cells and mediating cytosolic delivery. The delivery system consists of the nontoxic anthrax protein, protective antigen (PA), and a single-chain variable fragment (scFv) that recognizes the XCR1 receptor on dendritic cells (DCs). Combining these proteins enabled selective delivery of the N-terminus of lethal factor (LF_N) into XCR1-positive cross-presenting DCs. Incorporating immunogenic epitope sequences into LF_N showed selective protein translocation in vitro and enhanced the priming of antigen-specific T cells in vivo. Administering DC-targeted constructs with tumor antigens (Trp1/gp100) into mice bearing aggressive B16-F10 melanomas improved mouse outcomes when compared to free antigen, including suppressed tumor growth up to 58% at 16 days post tumor induction (P < 0.0001) and increased survival (P = 0.03). These studies demonstrate that harnessing DC-targeting anthrax proteins for cytosolic antigen delivery significantly enhances the immunogenicity and antitumor efficacy of cancer vaccines.

La radioimmunothérapie (RIT) est une stratégie théranostique associant la spécificité de reconnaissance d’anticorps monoclonaux (AcMs) (ou de formes dérivées) vis-à-vis des antigènes tumoraux et les propriétés des radionucléides (imagerie/thérapie). L’efficacité de la RIT est cependant limitée sur les tumeurs solides à cause de la lente diffusion des AcMs et de leur longue demi-vie plasmatique. Les approches de radioimmunothérapie préciblée (PRIT), qui dissocient l’injection des AcMs de celle des radioligands constituent des alternatives pertinentes envisagées pour diminuer l’hématotoxicité et améliorer l’efficacité thérapeutique de la RIT classique. Nous avons ainsi travaillé sur une stratégie de PRIT utilisant la chimie bioorthogonale par interaction entre un trans-cyclooctène (TCO) et une tétrazine (TZ), à la fois pour l’imagerie et pour la thérapie de la carcinose péritonéale (CP) d’origine colorectale (modèle A431-CEA-Luc/ AcM 35A7). Dans un premier temps nous avons évalué à la fois in vitro et in vivo dans le modèle de CP ainsi que dans un modèle sous-cutané de cancer colorectal (modèle HT29/ AcM Ts29.2) l’effet des modifications apportées aux AcMs. Nous avons ainsi montré que les modifications d’AcMs influencent l’interaction entre les TCO et la TZ, sans pour autant altérer leur immunoréactivité. L’ajout d’espaceurs PEGylés (polyéthylène glycol) entre les AcMs et les TCO induit une diminution significative de l’interaction TCO/TZ. De plus, nous avons montré que les TCO sont sujets à l’isomérisation en cis-cyclooctènes, inactifs vis-à-vis de la TZ, et que la PEGylation aggrave ce phénomène. Ces études ont ainsi montré à la fois que les AcMs-TCO ne contenant pas d’espaceur PEGylé étaient les plus favorables pour le préciblage mais également, qu’il était primordial de contrôler le taux d’isomérisation des TCO avant greffage aux AcMs pour ne pas altérer l’interaction vis-à-vis des TZ. Dans un second temps nous avons effectué avec succès la preuve de concept de l’imagerie SPECT de la CP par préciblage entre l’AcM 35A7-TCO et la TZ-PEG4-DOTA-177Lu (i.e. TZ-1). Un ciblage spécifique des tumeurs péritonéales a ainsi été obtenu, avec un très bon contraste. L’étude de PRIT effectuée avec cette même sonde TZ-1 a cependant échoué à mettre en évidence une amélioration des médianes de survie ou un ralentissement de la croissance tumorale, nous amenant ainsi à reconsidérer la structure de la TZ-1. Trois autres TZ (i.e. TZ-2-4) ont donc été évaluées par la suite, en biodistribution, afin de déterminer la meilleure pour la PRIT de la CP. Ainsi, la TZ-3, qui comporte un espaceur PEGylé plus long que la TZ-1, s’est avérée être la plus favorable dans ce type de stratégie et sera prochainement utilisée pour une nouvelle étude de thérapie. En conclusion, ces travaux de thèse ont permis de démontrer la faisabilité du concept de préciblage par chimie bioorthogonale utilisant l’interaction TCO/TZ pour l’imagerie de tumeurs disséminées dans la cavité péritonéale. Cette stratégie reste néanmoins compliquée à mettre en place du fait de l’instabilité des TCO et des problèmes de réactivité de certaines sondes TZ et nécessite encore de nombreuses optimisations avant de pouvoir envisager une application thérapeutique.