Chlamydia trachomatis causes the most common sexually transmitted bacterial infection and trachoma, an eye infection. Untreated infections can lead to sequelae, such as infertility and ectopic pregnancy in women and blindness. We previously enhanced the antichlamydial activity of the fluoroquinolone ciprofloxacin by grafting a metal chelating moiety onto it. In the present study, we pursued this pharmacomodulation and obtained nanomolar active molecules (EC₅₀) against this pathogen. This gain in activity prompted us to evaluate the antibacterial activity of this family of molecules against other pathogenic bacteria, such as Neisseria gonorrhoeae and bacteria from the ESKAPE group. The results show that the novel molecules have selectively improved activity against C. trachomatis and demonstrate how the antichlamydial effect of fluoroquinolones can be enhanced.

Ma thèse est une étude pluridisciplinaire axée sur deux stratégies innovantes pour inhiber Chlamydia trachomatis, une bactérie pathogène. La première est une stratégie en nanochimie qui a consisté à synthétiser des particules (Ps) jamais décrites dans le traitement de cette infection. Nous nous sommes notamment intéressés aux Carbon dots (C dots). Les C dots présentent de nombreux avantages physicochimiques et peuvent être obtenus à partir de molécules organiques. Dans ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés aux C dots d'acide folique (CDsAF) car ces derniers, par leur interaction avec le récepteur à l'acide folique (AF-R), permettent la bio-imagerie des cellules surexprimant le AF-R à leur surface. C'est le cas des cellules infectées par cette bactérie. Nous avons donc proposé la première étude physicochimique de l'interaction entre les CDsAF et le AF-R afin de compléter les données biologiques existantes. La folate binding protein (FBP), une forme soluble du AF-R qui lie l'AF avec une grande affinité, a été utilisée pour vérifier cette interaction. En effet, des études spectrofluorimétrique et calorimétrique ont révélé une forte affinité et une sélectivité des CDsAF pour la FBP, expliquant ainsi leur capacité à imager les cellules surexprimant le AF-R in cellulo. Cependant, ces CDsAF n'ont pas d'activité antibactérienne intrinsèque, mais ils présentent des fonctions hydrophiles à leur surface permettant leur fonctionnalisation par un antibiotique, en vue d'une délivrance médicamenteuse ciblée. Parallèlement, la possibilité nouvelle d'inhiber C. trachomatis par l'obtention de Ps intrinsèquement antibactériennes car issues d'antibiotiques a également suscité notre attention. En effet, la transformation d'antibiotiques en Ps étant notamment supposée concentrer la substance antibactérienne dans la cellule infectée, des Ps issues de la synthèse hydrothermale de l'azithromycine, de la ciprofloxacine ou de la gentamycine ont été obtenues. L'habilité de ces Ps luminescentes à inhiber certaines bactéries, dont C. trachomatis, a été évaluée. Pour la première fois, des Ps obtenues à partir de la ciprofloxacine (Ps-Cip) ont montré un effet contre C. trachomatis. Ce dernier est équivalent à celui de l'antibiotique parent car une concentration minimale bactéricide de 2,5-5 µg/mL a été mesurée pour les Ps-Cip comme pour l'antibiotique parent. De plus, ces Ps présentent un mode d'action antibactérien identique à ce dernier. Enfin, une stratégie en chimie organique a consisté en la synthèse de nouveaux composés antichlamydiaux. Ces travaux s'inscrivent dans la continuité des travaux réalisés dans mon équipe sur les fluoroquinolones, une classe d'antibiotiques. J'ai réalisé la synthèse de tels composés, potentiellement actifs contre C. trachomatis. L'un d'eux montre une activité biologique in cellulo au sub-micromolaire donc très intéressante. En conclusion, cette thèse démontre que de nouvelles stratégies de lutte contre cette bactérie pathogène restent accessibles, nécessaires et pertinentes.

Pd-catalysed reactions are amongst the most important in current chemistry. Consequently, very reactive catalysts were developed during the last decades, allowing very high conversions at low catalytic rates. However, decreasing Pd leaching in final products without decreasing catalyst efficiency remains an unsolved issue, especially in the pharma industry. We recently showed that using calixarenes as platforms for Pd-based catalysts constitutes an efficient answer to this concern. In the present work, we show that using these calixarenic platforms in combination with suitably engineered ligands allows for an even more strongly decreased Pd leaching. It thus opens up interesting perspectives for the synthesis of new families of catalysts combining a very high reactivity and a very low Pd leaching in final products.