Globally, autosomal recessive IFNAR1 deficiency is a rare inborn error of immunity underlying susceptibility to live attenuated vaccine and wild-type viruses. We report seven children from five unrelated kindreds of western Polynesian ancestry who suffered from severe viral diseases. All the patients are homozygous for the same nonsense IFNAR1 variant (p.Glu386*). This allele encodes a truncated protein that is absent from the cell surface and is loss-of-function. The fibroblasts of the patients do not respond to type I IFNs (IFN-α2, IFN-ω, or IFN-β). Remarkably, this IFNAR1 variant has a minor allele frequency >1% in Samoa and is also observed in the Cook, Society, Marquesas, and Austral islands, as well as Fiji, whereas it is extremely rare or absent in the other populations tested, including those of the Pacific region. Inherited IFNAR1 deficiency should be considered in individuals of Polynesian ancestry with severe viral illnesses.

Approches en génétique des populations pour comprendre l'histoire des populations d'Océanie: L'étude de la région de l'Océanie est d'une grande importance pour comprendre l'histoire évolutive de l'homme moderne. En effet, les peuples actuels de cette région sont les descendants de deux vagues de migrations distinctes: La plus ancienne daté d'environ 45 000 ans et une beaucoup plus récente datée d'environ 3 500 ans. De plus, l'étude des mutations et de la diversité génétique humaine, est primordiale pour mieux comprendre la susceptibilité des individus face aux maladies. L'amélioration des techniques de séquençages de l'ADN, combinée aux mathématiques et statistiques, nous permet d'en apprendre davantage sur la façon dont la sélection naturelle élimine les mutations pouvant causer des maladies ainsi que sur l'adaptation génétique des populations humaines à leurs environnements climatiques, nutritionnels et pathogènes extrêmement variés. La région de l'Océanie, par son environnement insulaire, est un excellent modèle pour tester des hypothèses fondamentales quant à l'étude de la diversité des populations humaines et des maladies. Plus précisément, ce projet a pour but de mieux comprendre la façon dont les changements de taille des populations ainsi que les évènements de métissage, ont affecté la force de la sélection naturelle, en utilisant comme modèle d'étude, les populations insulaires d'Océanie. Ainsi, nous avons séquencé l'ADN de 317 individus répartis en 20 populations et couvrant l'ensemble des régions géographiques à la base de l'histoire du peuplement de l'Océanie proche et lointaine. Plus précisément les objectifs de ma thèse sont les suivants: (i) caractériser la diversité génétique de ces populations, (ii) retracer les différents évènements constituant leur histoire démographique et enfin (iii) évaluer la purge des mutations délétères, donc des mutations pouvant causer des maladies, dans ces populations. Dans sa globalité, cette étude nous à permis d'éclairer la façon dont les populations humaines se sont adaptées, ou mal adaptées (augmentant ainsi le risque de maladie) à de nouveaux environnements, dans une région du monde qui a été largement négligée dans les études scientifiques.

South central Africa, between the Congo Basin, the Great Lakes, and southern Africa, has long served as a corridor for human movement. Yet, it remains unclear whether there is genetic continuity between pre-Iron Age foragers and later Bantu-associated populations and whether the settlement of this region reflects multiple Bantu-associated migrations rather than the simpler serial founder model suggested by existing genomic data. To do so, we generated genome-wide ancient DNA from 71 Iron Age and historical individuals from present-day Zambia and Malawi, and analyzed these genomes alongside published data from present-day Africans. One late Iron Age individual (16th-17th century) from Kalala Island in the Kafue River, Zambia, carries 40% non‑Bantu‑related ancestry that closely matches local Later Stone Age foragers. Admixture for this individual is estimated to be 850 years ago, several centuries earlier than reported for present‑day BaTwa from the same region. Focusing on the Bantu-related ancestry, haplotype-based analyses identify two main clusters among Iron Age, historical, and present-day south central Bantu groups associated with different Bantu-related migrations. These results reveal a layered history in which at least two Bantu expansions radiated from the southern Congo Basin, with south central Africa acting both as a crossroads of these movements and as a staging area for the subsequent southward expansion toward southern Africa.