Tuberculosis (TB) is currently the second deadliest infectious disease. Existing antitubercular therapies are long, complex, and have severe side effects that result in low patient compliance. In this context, nanosized drug delivery systems (DDSs) have the potential to optimize the treatment’s efficiency while reducing its toxicity. Hundreds of publications illustrate the growing interest in this field. In this review, the main challenges related to the use of drug nanocarriers to fight TB are overviewed. Relevant publications regarding DDSs for the treatment of TB are classified according to the encapsulated drugs, from first-line to second-line drugs. The physicochemical and biological properties of the investigated formulations are listed. DDSs could simultaneously (i) optimize the therapy’s antibacterial effects; (ii) reduce the doses; (iii) reduce the posology; (iv) diminish the toxicity; and as a global result, (v) mitigate the emergence of resistant strains. Moreover, we highlight that host-directed therapy using nanoparticles (NPs) is a recent promising trend. Although the research on nanosized DDSs for TB treatment is expanding, clinical applications have yet to be developed. Most studies are only dedicated to the development of new formulations, without the in vivo proof of concept. In the near future, it is expected that NPs prepared by “green” scalable methods, with intrinsic antibacterial properties and capable of co-encapsulating synergistic drugs, may find applications to fight TB.

Silver nanoparticles (AgNPs) with broad-spectrum antimicrobial properties are gaining increasing interest in fighting multidrug-resistant bacteria. Herein, we describe the synthesis of AgNPs, stabilized by polyvinyl alcohol (PVA), with high purity and homogeneous sizes, using radiolysis. Solvated electrons and reducing radicals are induced from solvent radiolysis and no other chemical reducing agents are needed to reduce the metal ions. Another advantage of this method is that it leads to sterile colloidal suspensions, which can be directly used for medical applications. We systematically investigated the effect of the silver salt precursor on the optical properties, particle size, and morphology of the resulting colloidal AgNPs. With Ag₂SO₄ precursor, the AgNPs displayed a narrow size distribution (20 ± 2 nm). In contrast, AgNO₃ and AgClO₄ precursors lead to inhomogeneous AgNPs of various shapes. Moreover, the optimized AgNPs synthesized from Ag₂SO₄ were stable upon storage in water and phosphate-buffered saline (PBS) and were very effective in inhibiting the growth of Staphylococcus aureus (S. aureus) at a concentration of 0.6 μg·mL⁻¹ while completely eradicating it at a concentration of 5.6 μg·mL⁻¹. When compared with other AgNPs prepared by other strategies, the remarkable bactericidal ability against S. aureus of the AgNPs produced here opens up new perspectives for further applications in medicine, cosmetics, the food industry, or in elaborating antibacterial surfaces and other devices.

Tuberculosis remains the leading cause of death from infectious diseases. While effective therapies are available, their prolonged duration and severe adverse effects compromise patient adherence and promote antimicrobial resistance, highlighting the urgent need for innovative therapeutic approaches. We previously identified polymeric β-cyclodextrin (pβCD) as a promising drug delivery platform, possessing intrinsic antibacterial activity and serving as a carrier for the second-line drug ethionamide. Here, we investigated the biological properties of pβCD of different molecular weights. Strikingly, only the low-molecular-weight pβCD (LMW-pβCD) displayed antibacterial activity, in contrast to the high-molecular-weight one. Mechanistically, this activity was linked to the inhibition of Mycobacterium tuberculosis entry into macrophages through disruption of lipid rafts. Transcriptomic profiling further revealed that the LMW-pβCD also enhanced pro-inflammatory cytokine secretion, suggesting dual antimicrobial and immunomodulatory functions. Notably, linezolid, an important second-line anti-tuberculosis drug, was efficiently incorporated in pβCD, regardless of its molecular weight. These findings emphasize the critical importance of molecular weight in dictating pβCD bioactivity. Only LMW-pβCD combines antimicrobial and immunomodulatory activities with effective drug delivery, making it a promising candidate for the development of novel anti-tuberculosis therapies.

Epichlorohydrin-crosslinked β-cyclodextrin polymers (pCDs) are versatile drug carriers that solubilize poorly water-soluble molecules and exhibit intrinsic biological activity. However, the broad dispersity and ill-defined architecture of conventionally synthesized pCDs have hindered structure–property correlations at the molecular level. Here, we report the synthesis of pCDs with well-defined molecular weights and low dispersities, fully characterized for composition, size, and supramolecular organization. All pCD fractions enabled substantially higher linezolid (LZD) solubilization than native βCD, with association constants independent of molecular weight. NMR spectroscopy revealed a tilted aromatic insertion geometry for LZD within the βCD cavity and identified additional drug interactions in inter-cavity microdomains unique to the polymer. An atomistic pCD model, constructed for the first time, was subjected to molecular docking and microsecond molecular dynamics simulations. LZD preferentially associated with inter-cavity regions rather than undergoing spontaneous cavity inclusion, with binding limited primarily by kinetic and steric constraints rather than geometric incompatibility. These findings establish that pCDs bind drugs through multiple complementary modes, and demonstrate experimentally grounded atomistic simulation as a powerful framework for rational design of carbohydrate-based drug delivery platforms.

Nanovecteurs polymériques pour la co-administration pulmonaire de médicaments antituberculeux: La tuberculose (TB) demeure l'une des principales causes de mortalité infectieuse dans le monde, aggravée par l'émergence de souches résistantes. Les médicaments utilisés contre la TB résistante présentent souvent une solubilité limitée et une toxicité non négligeable, tandis que les schémas thérapeutiques actuels souffrent d'une faible biodisponibilité pulmonaire, d'effets secondaires systémiques et de durées de traitement excessives. Ces limitations soulignent la nécessité de stratégies innovantes d'administration permettant d'améliorer l'efficacité thérapeutique au site de l'infection. Cette thèse porte sur le développement de nanoparticules (NPs) polymériques comme vecteurs avancés pour l'administration pulmonaire d'antituberculeux, avec un intérêt particulier pour le régime BPaL, association récemment approuvée contre la TB pharmacorésistante, comprenant la bédaquiline (BDQ), le prétomanide (PMD) et le linézolide (LZD). Le travail débute par une revue bibliographique traitant des contraintes biologiques du traitement, de la justification des systèmes nanovectoriels pulmonaires, et de l'état de l'art des systèmes polymériques et stratégies multimédicamenteuses.L'étude s'oriente ensuite vers une première classe de nanoparticules vectrices. Les NP chargées en BDQ ont montré une efficacité d'encapsulation élevée et une libération dépendante du milieu. L'administration intranasale chez la souris a réduit la charge bactérienne pulmonaire d'environ 100 fois, en limitant l'exposition systémique. Les macrophages infectés ont accumulé environ trois fois plus de BDQ que les cellules non infectées, démontrant la capacité de ces NP à concentrer sélectivement le médicament au site infectieux, une caractéristique générale des interactions NP-cellules lors de l'infection, indépendamment des propriétés des particules, du type cellulaire ou du modèle pathogène.L'attention se porte ensuite sur une seconde classe de vecteurs combinant capacité d'encapsulation et propriétés antibactériennes intrinsèques. Ces vecteurs ont été fractionnés en populations de masses moléculaires distinctes afin d'étudier l'influence de l'architecture moléculaire sur les interactions médicament-vecteur. Des analyses par RMN avancée, complétées par docking moléculaire, dynamique moléculaire et calculs thermodynamiques, ont révélé que des unités structurales spécifiques forment des complexes d'inclusion avec le LZD, ce dernier pouvant également être accueilli dans des microdomaines du vecteur. Des études in vitro ont démontré que la fraction de faible masse moléculaire possède une activité antibactérienne intrinsèque contre M. tuberculosis, la désignant comme candidat le plus prometteur.La dernière étape intègre les deux systèmes vecteurs dans une stratégie combinée, présentant des NP hybrides co-chargées avec l'ensemble du régime BPaL. Chaque médicament a été associé au système vecteur le plus adapté, et les formulations ont été évaluées en termes d'efficacité d'encapsulation, propriétés physicochimiques, capacité de solubilisation et libération in vitro. Des études de stabilité et analyses pharmacocinétiques préliminaires chez la souris ont montré que le système restait stable, était bien toléré et atteignait des niveaux élevés d'accumulation pulmonaire. Ces résultats positionnent les nanovecteurs polymériques comme plateforme de nouvelle génération pour l'administration pulmonaire de régimes multimédicamenteux contre la TB.