It is now more than a century since Albert Calmette from the Institut Pasteur changed the world of envenomation by demonstrating that antibodies raised against animal venoms have the ability to treat human victims of previously fatal bites or stings. Moreover, the research initiated at that time effectively launched the discipline of toxicology, first leading to the search for toxic venom components, followed by the demonstration of venoms that also contained compounds of therapeutic value. Interest from pharmaceutical companies to treat envenomation is, however, declining, mainly for economic reasons, and hence, the World Health Organization has reclassified this public health issue to be a highest priority concern. While the production, storage, and safety of antivenom sera suffer from major inconveniences, alternative chemical and technological approaches to the problem of envenomation need to be considered that bypass the use of antibodies for toxin neutralization. Herein, we review an emerging strategy that relies on the use of aptamers and discuss how close—or otherwise—we are to finding a viable alternative to the use of antibodies for the therapy of human envenomation.

Ants are among the most abundant terrestrial invertebrate predators on Earth. To overwhelm their prey, they employ several remarkable behavioral, physiological, and biochemical innovations, including an effective paralytic venom. Ant venoms are thus cocktails of toxins finely tuned to disrupt the physiological systems of insect prey. They have received little attention yet hold great promise for the discovery of novel insecticidal molecules. To identify insect-neurotoxins from ant venoms, we screened the paralytic activity on blowflies of nine synthetic peptides previously characterized in the venom of Tetramorium bicarinatum. We selected peptide U₁₁, a 34-amino acid peptide, for further insecticidal, structural, and pharmacological experiments. Insecticidal assays revealed that U₁₁ is one of the most paralytic peptides ever reported from ant venoms against blowflies and is also capable of paralyzing honeybees. An NMR spectroscopy of U₁₁ uncovered a unique scaffold, featuring a compact triangular ring helix structure stabilized by a single disulfide bond. Pharmacological assays using Drosophila S2 cells demonstrated that U₁₁ is not cytotoxic, but suggest that it may modulate potassium conductance, which structural data seem to corroborate and will be confirmed in a future extended pharmacological investigation. The results described in this paper demonstrate that ant venom is a promising reservoir for the discovery of neuroactive insecticidal peptides.

Les venins sont des substances complexes représentant une source importante de molécules bioactives. L’intérêt scientifique pour ces composés remonte à plusieurs milliers d’années et a conduit au développement d’une multitude d’outils, de médicaments et d’insecticides dérivés des venins. Parmi les espèces venimeuses, ce sont principalement les plus emblématiques comme les serpents, les scorpions, les araignées ou encore les cônes marins qui sont étudiés. Les autres animaux venimeux comme les insectes ont été négligés durant ces dernières années à l’exception de quelques Hyménoptères (e.g. les abeilles). Cependant, ils représentent également une source très diversifiée de molécules bioactives. L’arrivée de nouvelles stratégies comme les sciences de l’omique ont permis d’accentuer l’étude de ces venins avec l’identification de plusieurs centaines de peptides en quelques années comme chez les fourmis. Actuellement, leur peptidothèque accumule environ 450 peptides séquencés dont 15% ont été caractérisés pour des activités antimicrobiennes, insecticides ou encore nociceptives. L’équipe BTSB a précédemment démontré que le venin de la fourmi guyanaise Tetramorium bicarinatum était constitué de 37 peptides dont deux majoritaires : M-MYRTX-Tb1a (ou Bicarinaline) et U1-MYRTX-Tb1a (ou P17) lesquels présentent des activités antimicrobiennes et immunomodulatrices respectivement. Ces découvertes ont initié l’étude fonctionnelle du peptidome du venin de la fourmi T. bicarinatum. A l’aide d’une analyse en composantes principales, une liste de peptides a été sélectionnée et testée sur des cellules de drosophile S2. Les effets originaux du peptide U9-MYRTX-Tb1a (U9), un paralogue de M-MYRTX-Tb1a, ont conduit à initier une étude du mécanisme d’action de ce peptide. Durant cette thèse, nous avons montré que U9 induisait la formation de pores membranaires avant d’entrer dans les cellules conduisant à la désorganisation des mitochondries et une activation des caspases effectrices de l’apoptose. En parallèle, l’étude de la croissance cellulaire en contact du peptide U9 a permis d’identifier un effet antiprolifératif réversible à des concentrations sublytiques. Une étude structurelle par RMN a révélé que U9 possédait une conformation hélice-coude-hélice que l’on peut retrouver chez d’autres peptides pore-formeurs présents dans les venins d’arthropodes. Bien que certaines parties du mécanisme restent à éclaircir, cette thèse a permis de mettre en évidence un nouveau mode d’action chez les venins de fourmis impliquant des organites intracellulaires tels que les mitochondries. Ces nouveaux résultats confortent le postulat initial que les venins de fourmis possèdent une importante diversité pharmacologique. Mais cela peut également interroger sur le rôle de ces différents peptides dans la fonction venimeuse de la fourmi T. bicarinatum.