The multidrug resistance phenotype is a global phenomenon and causes chemotherapy failure in various cancers, such as in uterine sarcomas that have a high mortality rate. To overcome this phenotype, there is growing research interest in developing new treatment strategies. In this study, we highlight the potential of two essential oils from the Apiaceae family, Pituranthos chloranthus (PC) and Teucrium ramosissimum Desf. (TR), to act as chemopreventive and chemosensitizing agents against two uterine sarcoma cell lines, MES-SA and P-gp-overexpressing MES-SA/Dx5 cells. We found that PC and TR were able to inhibit the cell viability of sensitive MES-SA and resistant MES-SA/Dx5 cells by a slight modulation of the cell cycle and its regulators, but also through a significant induction of apoptosis. The molecular mechanism involved both caspase pathways associated with an overproduction of reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial membrane depolarization. Very interestingly, the combination of doxorubicin with PC or TR induced a synergism to increase cell death in resistant MES-SA/Dx5 cells and, subsequently, had the benefit of decreasing the resistance index to doxorubicin. These synergistic effects were reinforced by a decrease in P-gp expression and its P-gp adenosine triphosphatase (ATPase) activity, which subsequently led to intracellular doxorubicin accumulation in resistant sarcoma cells.

Colorectal cancer (CRC) remains a major cause of cancer-related mortality worldwide, largely due to the emergence of chemoresistance driven by metabolic adaptations. Among these alterations, lipid metabolic reprogramming has emerged as a critical determinant of tumor progression and therapeutic response. In particular, dysregulation of enzymes involved in phosphatidylcholine (PC) synthesis and remodeling, through the Kennedy pathway and the Lands cycle, has been associated with therapeutic resistance. Lysophosphatidylcholine acyltransferase 2 (LPCAT2), a key enzyme involved in PC remodeling, notably promotes lipid droplets (LD) accumulation in CRC cells and contributes to chemoresistance. In this context, natural compounds capable of modulating PC metabolism, such as the polyphenol resveratrol (RSV), may represent a relevant strategy to improve sensitivity to chemotherapies in chemoresistant colon tumor cells. In this study, RSV induced apoptosis and significantly reduced the proliferation of intrinsically resistant HT29 cells and SW620 cells engineered to overexpress LPCAT2. RSV also decreased the expression of key enzymes involved in the Kennedy pathway in chemoresistant CRC cell lines. These changes were accompanied by distinct time-dependent patterns of lipid droplet accumulation in the two cellular models. In addition, drug combination studies showed that RSV enhanced the response to 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin (OXA) and the FOX regimen (5-FU + OXA, 1:1 ratio) with synergistic interactions for several dose combinations, together with favorable dose-reduction indices. Collectively, these in vitro findings indicate that RSV modulates PC-metabolism-related proteins and enhances chemotherapy sensitivity in resistant CRC models. Overall, our results identify RSV as a promising therapeutic strategy to target metabolic vulnerabilities associated with PC metabolism and overcome chemoresistance in CRC.

De nombreux échecs thérapeutiques persistent à cause de mécanismes d’adaptation et de résistance tumorale, tels que l’insensibilité aux signaux de mort cellulaire, la surexpression de transporteurs d’efflux de drogues (i.e. les transporteurs ABC caractéristiques du phénotype de résistance multiple aux drogues ou MDR), des mutations dans les voies de détection et de réparation des dommages à l’ADN ou encore une reprogrammation du métabolisme énergétique. Plus particulièrement, de plus en plus d’études suggèrent que des dérégulations du métabolisme des lipides de la mitochondrie, les cardiolipines, jouent un rôle dans la progression et l’agressivité tumorale, représentant une cible thérapeutique attractive depuis ces dernières années. De ce fait, de nouveaux protocoles thérapeutiques innovants reposant sur l’utilisation de molécules bioactives de faible toxicité sont apparus afin de surmonter la chimiorésistance, réduire la toxicité, les effets secondaires et potentialiser l’efficacité de l’agent chimiothérapeutique afin de prolonger l’espérance de vie et améliorer la qualité de vie des patients. Concernant la première partie de ce projet, nous avons démontré pour la première fois la capacité du xanthohumol, un flavonoïde prénylé extrait du houblon, à restaurer l’induction de dommages à l’ADN dans des cellules de cancer colorectal et à sensibiliser ces dernières à un agent anticancéreux couramment utilisé en clinique, le SN38. Nous avons également montré la capacité de deux huiles essentielles extraites d’Apiacées de Tunisie, Pituranthos chloranthus et Teucrium ramosissimum, à restaurer la sensibilité de cellules de sarcome utérin présentant le phénotype MDR, notamment à la doxorubicine, médiée par l’induction de l’apoptose, la diminution de la surexpression et de l’activité du transporteur ABC P-gp. Les travaux issus de la seconde partie de ce projet ont permis d’apporter une meilleure compréhension des relations existantes entre le métabolisme des cardiolipines et la chimiorésistance grâce à l’identification d’altérations du contenu, de la composition en cardiolipines et de facteurs moléculaires clés qui représentent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles afin de restaurer la sensibilité des tumeurs aux chimiothérapies.